来氟米特的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2002,33(2)合成工艺 :文章编号:1001-8255(2002 )02-0053-03来氟米特的合成李家明'，张宪美”， 查大俊”(1.安徽中医学院药化教研室，安徽合肥230038;2.合肥医工医药研究所,安徽合肥230031)摘要:以N,N-二甲基甲酰胺缩醛与乙酰乙酸乙酯缩合后无需分离,经环合、水解得到5-甲基异口唑-4-甲酸,收率56%，再经酰氯化.与对三氟甲基苯胺反应得到来氟米特。总收率47. 8% (按乙酰乙酸乙酯计)。关键词:来氟米特;抗炎及免疫调节剂;合成中图分类号: R971+. 1文献标识码:A来氟米特(leflunomide,1),化学名为N-(4-三成,实际操作时未能达到文献收率;水解反应收率为氟甲基苯基)-5-甲基异C ]唑-4-甲酰胺,是一个具有94%,但未提到对副产物3-甲基异C]唑-4-甲酸的处多重活性的新型抗炎及免疫调节剂,适用于类风湿理。文献["]提出可通过控制反应温度来防止该副产性关节炎、器官移植及癌症的治疗。由德国Hoechst物的生成。方法2原料易得,文献[°I提出了除去副产Marion Roussel 公司研制开发,1998年美国FDA物3-甲基异[]唑-4-甲酸的方法,与盐酸羟胺环合产批准用于成人活动性关节炎的治疗及用于缓解症状物的收率可达84%，但水解收率仅为55%。本文参和延缓结构损伤[1~3]。考文献1(-11] ,采用方法2先合成4W,不经分离直接1可由5-甲基异C]唑-4-甲酸(6)经酰氯化后与与盐酸羟胺环合制得5-甲基异口唑-4-羧酸乙酯对三氟甲基苯胺反应制得[~。其关键中间体6的(5),按文献[8]进行水解,然后减压蒸干,加饱和碳酸合成可由原甲酸三乙酯(方法1)或N,N-二甲基甲钠溶液调至pH8,用乙醚洗涤,水层用6mol/L盐酸酰胺缩醛(方法2)与乙酰乙酸乙酯反应,分别制得调至pH1,用适量乙醚萃取,水洗去除3-甲基异口乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和N,N-二甲氨基亚甲基唑-4-甲酸,收率达72%。再经酰氯化后与对三氟甲乙酰乙酸乙酯(4),进而与盐酸羟胺反应成环、水解基苯胺缩合制得1,总收率为47. 8%(以乙酰乙酸乙制得。按方法1合成1的文献总收率分别为26%[5]、酯计),含 量99. 6%(HPLC法)。32. 2%[51和41%的。文献[8]报道了6的合成，首步收本法操作简便,原料易得,产物纯度好,对工业率为63% ,但此步反应需在180C蒸出过量的乙酰化生产有 -定的参考价值。产物结构经元素分析、乙酸乙酯,由于温度过高,有较多的聚合副产物生IR、HNMR、"CNMR、MS确证。HCON(CH)CH32S9. CHONA- (CH,0)CHN(CH3hCHCOCHCOOCHsICH2COCC0OC2HHONH:HCLCHN(CH2)2|CH,0H*234COOCH HCHOAS,-C00H-COCl .HN- - CONHp -CFN。tch~CHy中国煤化工.MHCNMHG图11的合成路线实验部分收稿日期:2000-07- 19作者简介:李家明(1964).男,硕士,从事药物合成研究。N,N-二甲基甲酰胺缩醛(3)Tel:055月分数据E mail: kfhstkst@ mail. hf. ah. cn按文献101操作,收集104~106C馏分,得到3,中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2002，33(2)收率55%(文献[10] :65%)。H、N、F)实测值对理论值的偏差小于0. 28%。IR.5-甲基异C ]唑-4-羧酸乙酯(5)HNMR、*CNMR和EI-MS符合结构特征。3(14.3 g,0. 12 mol)和乙酰乙酸乙酯(12.6ml,0. 1 mol),搅拌下加热回流0.5h,蒸出反应生成参考文献:的甲醇,继续反应0.5 h,减压蒸出过量的3,得深红[1] 鞠佃文,郑钦岳,王洪斌.新型抗炎及免疫调节药来氟色液体4。用甲醇(100 ml)溶解后置反应瓶中,加入米特[J].国外医学. 药学分册，1993.20(6): 336-盐酸羟胺(6.3g,0.09 mol),搅拌回流1 h,减压回[2]朱全刚，胡晋红,孙华君.来氟米特的药理作用及临床339.收甲醇，用乙醚(50mlX4)萃取，醚层用无水硫酸钠应用[J].国外医学药学分册，1999, 26(3):157-干燥，回收乙醚，减压蒸馏,收集90~95C/2. 67160.kPa馏分,得5(12.2 g,79%)(文献[0:84%)。[ 3]张衡. 新型抗炎及免疫调节药Leflunomide[J].药5-甲基异口唑-4-羧酸(6)学进展.1999,23(4):246-248.5(11 g,0. 07 mol)、36%盐酸(12 ml,0. 12[ 4 ] Kammerer FJ, Schleyerbach R. Isoxazole derivatesmol)、冰醋酸(12 ml、0.21 mol )和水(12 ml)回流反[P]. US: 4284786， 1980-07-03. (CA 1980, 93应10h,减压蒸干,残留物以饱和碳酸钠水溶液溶239392m)解并调至pH 8。用乙醚(50 mlX3)萃取,水层用6[5]付炎,张嫡群,姜少灏,等.来氟米特的合成[J].中.mol/L盐酸酸化至pH 1,用乙醚(50 mlX 3)萃取，国医药工业杂志,2000,31(12):455.用水(50 mlX3)洗,无水硫酸镁干燥,回收乙醚,得[6]黄惠琴,吴松.抗类风湿性关节炎新药来氟米特的合成[J].中国药物化学杂志,2000, 10(2):132- 133.到6粗品7.2 g,用水重结晶得白色纯品6(6.5 g,[7] 沈敬山,王 斌,李剑峰,等.来氟米特的合成[J].中72%),mp 147~149C(文献[6]:147~149C)。国医药工业杂志,2001, 32(2):49-50.来氟米特(1)[8 ] Gabor D, Peter S. Isoxazole -oxazole conversion b;6(10.2 g,0. 08 mol)和SOCl2(18 ml,0.25beckmann rearrangement I [J]. J Chem Soc, Perkinmol)回流反应3 h,常压蒸出过量的SOCl2,减压蒸Trans I, 1988，(7):1875- 1879.馏收集78~80C/1.87 kPa馏分,得到5-甲基异口[ 9] Pitero s, Paola F, Giulia M. Reaction of 2 -dimethyI-唑-4-甲酰氯(7)(10.8 g,0. 074 mol,92. 3%)。另一aminomethylene- 1, 3- diones with dinucleophiles. X.反应瓶加入对三氟甲基苯胺(23.8 g,0. 15 mol)和Synthesis of 5-substituted ethyl or methyl 4-isoxa-乙腈(100 ml),室温搅拌下滴加以上所得7的乙腈zolecarboxylates and methyl 4-(2, 2-dimethyl-1-oxo-propyl )- 5- isoxazolecarboxylate [J]. J Heterocyel(80 ml)溶液,约30 min滴毕,生成白色针状晶体，Chem，1991, 28: 453-457.继续搅拌反应1 h,冷却,过滤(固体为对三氟甲基.[10] 张海峰,李 媛,王昭煜.N,N-二甲基甲酰胺二甲基苯胺盐酸盐,可以回收重复使用),滤液蒸干后加入缩醛的制备[J].化学试剂,1990, 12(2):125.甲苯(150ml)溶解，活性炭(0.1g)脱色,加热搅拌[11] Giulia M，Lusia M，Pitero S. Reaction of 2-30min,过滤,减压浓缩至60ml左右,冷却析晶,过dimethyl-aminomethylene-1，3 -diones with dinucle-滤,滤饼用水(50mlX3)洗,以丙酮(100ml)重结晶ophiles. VI. Synthesis of ethyl or methyl 1, 5- disub-得白色晶体1(18. 2 g,91%),mp 165~ 167C(文stituted 1H-pyrazole-4-carboxylates [J]. J Heterocy-献[3] :收率77. 4%,mp 164~166C),元素分析(C、c! Chem, 1987, 24:1669- 1675.Synthesis of LeflunomideLI Jia-Ming'，ZHANG Xian-中国煤化工(I. Dept. of Pharmacutical Chemistry, Anhui College of;MYHC N M H Gefei 230038;2. Hefei Instant Pharmaceutical Institute, Hefei 230031)ABSTRACT: A facile method was developed for the synthesis of leflunomide. N, N-Dimet hylfor-mamide rga9f数据ith dimethyl sulfate to give N，N-dimethylformamide dimethyl acetal, and then con-densed with ethyl acetoacetate to obtain intermediate 4，which underwent cyclization and hydrolysis to中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2002,33(2)文章编号:1001-8255(2002 )02- 0055-04人血凝结因子Xa发色底物的合成研究蒋昌盛，缪谦，柯玉萍，尤田耙*(中国科技大学化学系,安徽合肥230026)摘要:利用混合酸酐法和活泼酯法及廉价的试剂较方便地合成了人血凝结因子Xa的一种发色底物。关键词:合成;发色底物;混合酸酐法;活泼酯法;血液凝结因子Xa.中图分类号: Q556;O629. 7文献标识码:A氨基酸和多肽的对硝基苯替酰胺衍生物是应用物[])。由于还原法脱保护不适用于合成含有硝基的最广的酶发色底物,可在蛋白质水解酶作用下水解目标分子,脱去保护基时就不得不使用具有高毒性、释放出发色的对硝基苯胺,进而利用分光光度法方强 腐蚀性的液态氟化氢[8。而且DCC法生成的二环便地测定酶活。作为胰蛋白酶口、类胰蛋白酶[凹]、凝己基脲(DCU)溶解性与含有精氨酸残基的发色底血酶、胰舒血管素[3及血液凝结因子Xa5.]等专一、物相似,难以分离。因此文献报道多选用活泼酯逐个灵敏的发色底物,含有精氨酰基对硝基苯替酰胺(一接长法9-1]或叠氮物法[12]来合成此类化合物,但活Arg-NH一Ph-NO2)结构的多肽衍生物被广泛应泼酯法步骤繁多且反应时间长。用于生物化学和基础医学研究及抗血栓药物价效的.GluilyAng测定[2~6]。其中Bz- -L Ile- -L-Glu(Y- OMe)- -Gly-HC.H- 2iseuL-Arg- pNA●HCl(1)可用作人血凝结因子Xa的HC1H+0Me1。nt- 十t OMe I发色底物。3z一-OMej、 In- f-oMe LPioH2N、3z-N, Ha H-oMeBox--ONSu HC.:- lHNACHO、=NHBz-omeBoc .CpNAbteDz-HC1.HHCPNA-NO,HCIGlyAg9pNA0HO文口图12 的文献合成方法a: POCl3.吡啶; b: DIPEA.DMF; c: HOAc.HCI/ EtOAc;肽链中精氨酸残基的引入限制了接肽方法的选d: (1) Trt-CI/EtsN, (2) 1 mol/L NaOH/MeOH/二口烷;e:哌啶/DCC/HOBz; f; HC1/MeOH; g: Bz Cl/EtsN;择。常用的接肽法如混合酸酐法和DCC法都要求精h: (1) N2H,H2O,(2) HCl/t BuNO2氨酸侧链胍基用吸电子基团(如硝基、苄氧羰基)保护(采用混合酸酐法时,若不用吸电子基团保护胍文献[12综合运用叠氮物法和活泼酯法(图1)合基，则需要引入特殊试剂二甲基膦基亚硫酰叠氮化成了Bz-IL-Ile-L-Glu ( Y-Pi )- -Gly-L-ArgpNA.HCl(2)。但制备叠氮化物所用试剂水合肼毒性较大，操作也较难。而且此法合成的多肽底物不能，收稿日期:2000 08-24作者简介:蒋昌盛(1972),男,博士研究生,专业方向:立体化学含有侧链羧基酯化的谷氨酸或天冬氨酸[6.13]。研究。为改进以上合成方法的不足,本文利用混合酸Tel:0551- 3606944酐中国煤化工此类化合物的另一种合.E mail: ytp@ ustc. edu. cn成MHC NMHGI,可从甘氨酸活泼酯具业业业业址业业业业业业业业址业业业业业业业业业业业丝耻业业业业业业业业业业业业业业征业业业业业业业afford 5- methylisoxazole-4-carboxylic acid ( 6). The acyl chloride of 6 reacted with p-trifluo-romethylaniline to obtain leflunomide in an overall yield of 47. 8% (from ethyl acetoacetate).Key而硫数据eflunomide ; anti -rheumatoid arthritis; synthesis