呱仑酸钠的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2002，33(4)●157.合成药物与工艺 :文章编号:1001-8255(2002 )04-0157 02呱仑酸钠的合成张占辉，刘庆彬(河北师范大学化学化工研究所,河北石家庄050091)摘要:以愈创口为原料,用二口烷●三氧化硫加合物(D. s.试剂)作磺化剂合成呱仑酸钠,总收率71%,产品纯度在99.5%以上。关键词:呱仑酸钠;合成;愈创口;=烷.三氧化硫试剂中图分类号: R975+.6文献标识码:A .呱仑酸钠(sodium gualenate,1),又名口磺酸取工艺成熟,已有批量生产。磺酸基的引入主要有两钠,化学名为1,4-二甲基7-异丙基口-3磺酸钠,种方法:(1) 2在乙酐溶液中于室温条件下,以浓硫是一种用途广泛的抗炎、抗溃疡药物。可制成颗粒酸进行磺化,收率70%。本法原料消耗比较大,需以剂、片剂、滴眼液、创伤绷带等,用于胃及十二指肠溃柱色谱分离,后处理过程繁杂,成本较高8];(2) 2在疡、急性和慢性胃炎、原发性和继发性胃炎以及其它四氯化碳溶液中与二口烷●三氧化硫加合物(D. s.疾病并发的胃炎的治疗。本品由日本明成和寿制药试剂)反应,经萃取、氢氧化钡中和转化为1。此工艺生产,由1和L-谷氨酰胺组成的复方制剂“麦滋林-由于四氯化碳对D.s.试剂溶解能力小,溶剂用量较S”我国已有进口2。大,收率也不高[41。本文改用对D.s.试剂溶解能力1由愈创C J(guaiazulene,2)经磺化反应引入磺较强的1,2-二氯乙烷作溶剂,进而用碳酸钠直接中酸基,再经中和成盐制得。2可由天然桑科、菊科等和得到1(图1),收率从57.1%[4提高到71%。该品植物经提取而得,这些天然植物我国资源丰富,其提和L-谷氨酰胺的复方颗粒剂已批准临床。CH3 CH(CH)2CH CH(CH5)2CH(CH)hNaCO,. 1/2 HO一+HOyS'NaO2s'CH3CHy图1呱仑酸钠的合成路线.实验部分呱仑酸钠(1)D. s.试剂搅拌下于0C将如上所得试剂滴加到2(100g，在500 ml三口瓶中加入发烟硫酸(含SO3 50%)0.505 mol)的1,2二氯乙烷(250 ml)溶液中,加毕(约200ml),在50~80C进行蒸馏,将蒸发出的三后于20C搅拌30min。转至装有碎冰(1000g)的容氧化硫通入装有1,2-二氯乙烷(300 ml)和二口烷器中,静置至碎冰溶化。分出有机层,回收溶剂及过(88 g,1.0 mol)的三口瓶中,并控温于0C以下。增量2。水层以碳酸钠调至pH8,过滤,水洗,烘干,得.重80g后停止通入,继续搅拌至不再有三氧化硫烟到MH中国煤化工昌,得深蓝色片状晶体1雾,待用。CNMHGs.1/2H.O计)],含量收稿日期:2001-11-28> 99. 5% (HPLC外标法呵)。IR (KBr)v(cm-1):作者简介:张占辉(1965),男,副研究员，硕士,从事合成药物和3412, 3030, 1374, 1147, 1058, 648。HNMR [D2O,中间体的研究。DSS(4,4-二甲基-4-硅杂戊磺酸钠)为内标]δTel:03163124;Fax:0311-3801644E- mail :orgsynchem@ 263. net(ppm):8. 109(s, 1H,Cg-H),7.862(s,1H,C2-H)，中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2002，33(4)7.380(d,1H,CH),7.124(d,1H,Cs-H), 3.089(s,[3] Meier w, Meuche D, Heilbronner E. Structure of the3H,CA-CH3),2.849(q, 1H,iso- Pr-CH),2.343(s，guaiazulenesulfonic acids[J]. Helv Chim Acta, 1963,46(6):1929-. 1940.3H,Ci-CH3),1. 072(d ,6H,iso-Pr-Me)。[4] Makoto M，Hiroshi W，Mieko H, et al. Studies onazulenes.V. S-guaiazulene- 3- sulfonic acid [ J ].参考文献:Pharm Bull,1957 ,5(5):417-421.[1] 王泽民.当代结构药物全集[M].北京:北京科学技术[5]张占辉.刘庆彬,薄海静,等.高效液相色谱法测定呱仑出版社,1993.1694.酸钠的含量及有关物质[J].药物分析杂志,2001,21[2]潘学田,冯梅,孙忠实.中国进口药品实用手册[M].(5) :339-341.北京:北京科学技术出版社,1997.161-162.Synthesis of Sodium GualenateZHANG Zhan- Hui，LIU Qing-Bin(Institute of Chemistry and Chemical Engineering, Hebei Normal University, Shi jiazhuang 050091)ABSTRACT : Sodium gualenate was prepared from guaiazulene by using dioxane sulfur trioxide(D. S. .agent) as sulfonation agent in yield of 71% with 99. 5% purity.Key Words: sodium gualenate; synthesis; guaiazulene; D. S. agent文章编号:1001-8255(2002 )04-0158- 02来氟米特中间体5-甲基-4-异L唑甲酸的合成徐军，廖本仁(上海化学试剂研究所，上海200333)摘要:以乙酰乙酸乙酯为起始原料,经缩合得到乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯,然后与盐酸羟胺环合形成5-甲基-4-异口唑甲酸乙酯,再经水解得5-甲基4- 异口唑甲酸,后两步收率可达50%以上，总收率41% ,产品纯度提高到99%。关键词:5-甲基-4-异口唑甲酸;来氟米特;中间体;合成中图分类号: O626. 2文献标识码:A.5-甲基-4-异口唑甲酸(1)是抗类风湿性关节炎基乙酰乙酸乙酯(3),然后与盐酸羟胺环合形成5-药来氟米特(leflunomide)的重要中间体凹,可以乙甲基 - 4-异C ]唑甲酸乙酯(4),再经水解制得(图1)。酰乙酸乙酯(2)和原甲酸三乙酯缩合得到乙氧亚甲CH3HC(OEt)NIH,OH:HClC员i(CHCOL-OEtOEt CH.CHOH-COOEL会 o哈jcooH ( Na-CoOH)25图11的合成路线文献[2~5]报道3的制备可将2、原甲酸三乙酯和的中国煤化工z酯83%,不含原料和3乙酐一次性加入进行缩合反应,收率为65%左右。((MYHCNMH GE高到82%。文献[2]中4的经多次实验发现,如果将乙酐改为滴加,同时对生成制备须在0C下搅拌过夜,反应时间较长,本文改为在乙醇中回流[3],2 h即可完成反应,然后用二氯甲收稿日期:2001-01-08作者简介:徐军(1974),男,硕士.从事精细有机合成研究。烷萃取,减压蒸馏得4,收率为71%。水解用11 mol/Tel:021石瓦数据242L盐酸反应4 h,冷却结晶得到白色1[含量> 98%