聚乙二醇干扰素治疗丙型肝炎的新进展

中国新药与临床杂志Chin J New Drugs Clin Rem),2004年2月第23卷第2期116.E-mail xyylc@ shyyxx. comhttp :// xyyl. chinajournal. net. cn http :// xgyylczz. periodicals. com. cn[文章编号]1007-7669( 2004 )02-01 16-04聚乙二醇干扰素治疗丙型肝炎的新进展王新宇，尹有宽张继明(复旦大学附属华山医院传染科上海200040 )[关键词]肝炎丙型慢性;药物疗法;干扰素类;大约只有1/3的病人在血浆中HCVRNA检测阴聚乙烯二醇类:RNA病毒利巴韦林基因型性。CHC的复发也很普遍在治疗结束后的12mo内,持续的病毒学反应( SVR)只有15 % ~[摘要]慢性丙型肝炎是一种严重威胁人类健康的25 %[23。疾病。聚乙二醇干扰素作为一种最近进入临床应用近年来英国出版的临床指南1]和EASL指南的药物,由于其独特的药动学特点在治疗慢性丙型(1999年版)2都推荐既往没有接受过IFNa治疗的肝炎的临床试验中显示出比普通干扰素更好的疗病人考虑接受与利巴韦林(RBV)的联合抗病毒治效。而聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗目前被证疗此外有研究提示联合治疗对于那些使用IFNa.明是治疗慢性丙型肝炎的最佳疗法。在临床试验中治疗后复发的病人有益5。RBV是一种鸟苷类似发现聚乙二醇干扰素的耐受性要优于普通干扰素。物与IFNa合用可以明显提高后者的抗病毒疗效。文献3报道IFNa与RBV联合治疗6到12 mo可[中图分类号] R978.7 ;R512.63以有大约40 %~50 %的病人获得SVR ,而单用[文献标识码]AIFNa治疗的SVR仅为15%~25%,但在感染HCV基因型1型的病人中联合治疗和单药治疗的慢性病毒性丙型肝炎( CHC )是一种威胁人类健SVR都低于30%[3]。康的疾病估计全球平均的感染率达3 %在中国的IFNa治疗CHC的疗效的局限性在很大程度上血清感染率大约为3.2 %高峰期集中在15a以上归咎于其药动学的特点。IFNa 的血浆排泄的Ti2年龄段。世界卫生组织( WHO )估计全世界有一亿约为8ho每周3次给药2次用药间期的血浆药物七千万人感染丙型肝炎病毒HCV ) ,而其中有90 %浓度可以降到很低的水平。IFNa的免疫原性往往的病人会进展为慢性肝病,又有20 %的病人在也使得病人不能耐受多次的给药。此外,由于血药10~20a的时间里进展为肝硬化和肝细胞肝癌1。.浓度波动的幅度与不良事件的发生呈正相关,因此HCV病人在慢性肝炎中占了70 %在终末期的肝在每周3次给药时药物的耐受性也是-个不容忽硬化中占了40 %在肝细胞肝癌中占了60%在肝视的问题6]。移植病例中占到了30 %[24]。聚乙二醇干扰素的分类及药效学、药动学特点聚干扰素治疗CHC的历史和其局限性目前 对于那乙烯乙二醇化的修饰技术是-种可以降低药物的体些容易进展成肝硬化的CHC病人进行抗病毒治疗内清除率并能降低药物免疫原性的技术,通过这种已经成为共识。这些促使病情进展的危险因素包括方法使IFNa在体内的暴露的时间得到延长,从而病人抗HCV阳性持续升高的血清ALT水平且血提高了药物的效能,使得IFNa的药动学和药效学液中可以检测到HCV RNA以及组织学发现肝细胞的某些缺陷得到了改进7]。目前有2种形式的聚乙二醇化的IFNa,一种是点状、桥样纤维化、炎症或坏死3。自20世纪80年代中期a干扰素IFNa)被广泛[收稿中国煤化工受日期] 2003-03-17用于治疗CHC病人以来,该药已经成为治疗CHC[作者三上海人硕土研究生主要的基本用药。IFNa 成功治疗不但可以使病人ALT研究YHCNMH G有宽( 1948- )男山东人，水平回复正常,血浆中的HCV RNA检测阴性,而且副主任医师硕士研究生导师，主要研究病毒性肝炎的抗病.也有助于肝脏的组织学改善。但是,IFNa对于治疗毒治疗张继明1964- )男河南人副教授,医学博士主要CHC的总体疗效却并不满意。病人在经过皮下注.[联系人]王新宇。Phn :86-21-6248 9999 ,ext6505。H研究病毒性肝炎的抗病毒治疗。射IFNa3年布数每周3次总疗程为12 mo的治疗后,mail 'snowmed@21cn. com中国新药与临床杂志Chin J New Drugs Clin Rem),2004年2月第23卷第2期E-mail xyylc@ shyyxx. comhttp :// xyyl. chinajournal. net. cn http :// zgxycz. periodicals. com.cn” 1172 K(商品名:佩乐能,PegIntron)和 2:(商品名派罗维化分级都:是预测治疗反应的独立因素。欣,Pegasys)聚乙二醇IFNa-2b 是直链结构，分子HEATHCOTE等人[1"1在-项由肝硬化的CHC量Mr 12 000 ,而a-2 a是支链结构,分子量Mr病人参加的临床试验中报道有30 %的病人在接受40 000。聚乙二醇IFNa-2b的T1z是54 h ,而a-2 a48 wk聚乙二醇IFNa-2d( 180pg每周1次的治疗的T/z是77 ho后获得了SVR,与之对照,只有8%的接受普通随着聚乙二醇分子量的增加,IFN的排泄T/rIFNa-2a治疗的病人得到了相同的结果。这项试验相应延长在体外试验中发现,IFN的抗病毒活性和还表明对于伴有肝硬化的CHC病人,聚乙二醇肾脏清除率会随着分子量的增加而下降,但体内试IFNa-2a是同样安全的。验却发现其能增加药物的生物学活性。同时干扰REDDY等人[12]最近在一项非肝硬化的CHC素的免疫原性也随着聚乙二醇化而大大降低。病人参加的聚乙二醇IFNa-2:( 180pg每周1次疗聚乙二醇IFN的吸收和分布与标准的IFN相程48 wk )临床试验中也得到了相似的SVR类似。聚乙二醇IFNa-2a的清除主要通过肝脏,a-(36%)2b有70 %通过肝脏30 %通过肾脏排泄。研究表聚乙二醇干扰素联合RBV治疗的疗效观察目 前明在治疗中没有必要减少肾功能不全的和肝硬化病发现治疗CHC最佳的可以获得最高的SVR )方法人的用药剂量8]。是聚乙二醇IFN联合RBV。MANNS等人[13]在一聚乙二醇干扰素单药治疗的临床疗效观察临床试项随机对照的临床试验中发现.62 %的接受聚乙二验显示聚乙二醇IFN单药治疗CHC ,有较好的临床醇IFNa-2l(1.5pg kg~ 1每周1次)联合RBV治疗疗效。LINDSAY 等人[9]报道了一项有1219 名以的病人在治疗终点时不能测到病毒RNA ,而且前未接受抗病毒治疗的CHC病人参加的多中心临54 %获得了SVR。其中感染基因型1型的病人有床试验病人随机入组接受IFNa-2 :( 3MU每周342 %获得了SVR基因型2或3型的病人有81 %次疗程48wk)或聚乙二醇IFNa-2b的治疗(根据获得了SVR。病人体重分为3个剂量组0.51.0或1.5pg kg~ 1，在 聚乙二醇IFNa-2a的研究中也发现了相似的每周1次疗程48 wk)试验结果表明聚乙二醇结果。FEIED 等人[14]在最近报道接受聚乙二醇.IfN比普通IFN明显更有效。在治疗终点,有IFNa-2a加RBV治疗的病人发生SVR的比例显著49 %接受1.5 ug kg-'的病人取得了抗病毒反应,高于接受IFNa-2b加RBV治疗的病人(56 % us而普通IFN组只有24 %( P<0.001 ),但是复发率44 % P<0.001 )或聚乙二醇IFNa-2a单药治疗的两者都较高获得SVR病人的比例分别只有23 %病人(56 % vs 29 % ,P<0.001 ) 3种治疗方法中和12%。获得SVR的基因型1型病人的比例分别为46 % ,病毒的基因型和病毒负荷与疗效有密切的关36 %和21 %。在既是基因型1型而且是高病毒负系。多因素分析发现HCV基因型2或3型接受聚荷的病人中,分别有41 % .33 %和13 %的病人取乙二醇IfNa-2b治疗可以获得35 %到49 %(取决得了SVR 3种治疗方法的总体安全性情况相似接于剂量)的SVR,而基因型1型只有10%到14%。受聚乙二醇IFNa-2a治疗者流感样症状和抑郁症对于既是基因型1型又是高病毒负荷的病人聚乙发生率低于接受IFNa-2b加RBV治疗者。二醇IFNa-2b治疗组的SVR只有7 %而普通IFN疗效的早期预测和优化剂量的重要性最近的一项组只有2 %。与之相反既是基因型2或3型又是研究结果[14表明在治疗的早期预测病人能否可以低病毒负荷的病人,聚二乙醇IFNa-2b 治疗组的取得SVR是可行的能否取得早期的病毒学反应SVR有68 %而普通IFN组为36 %。(EVR)是预测的主要依据EVR是指治疗12wk时ZEUZEM等人[10]报道了另-项大规模随机临HCV_ RNA与基线比较下降≥2 bog10 或者是HCV床试验的结果。在这项试验中CHC病人随机接受RNY;中国煤化工受聚z二醇IFNa2a/了聚乙二醇IFNa-2a( 180 ug,每周1次,疗程48RBCNMHG其中的65 %获得了wk和普通IFNa-2&前12wk以6MU每周3次,SVR。而那些12 wk时不能取得EVR的病人,只有继36wk以3MU每周3次)治疗。结果发现分别低于3 %最终获得了SVR。因此结果表明一旦12有39 %和19 %的病人获得了SVR( P=0.001 )wk病毒学检测结果是无反应的就应该建议病人停该研究还发现病霉基因型、病毒负荷、年龄以及肝纤止治疗。这个建议在最近(2002年)已经被法国丙中国新药与临床杂志Chin J New Drugs Clin Rem),2004年2月第23卷第2期118.E mail xyylc@shyyxx. comhttp :// xyyl. chinajournal. net. cn http :// xgyylczz. periodicals. com. cn型肝炎治疗协作组采纳。病人的活力、社会交往和工作能力产生负面影响。由于肝脏组织学的进展可能发生在那些没有获虽然IFN为基础的治疗在最初的12到24wk时间得SVR的病人中,-项大型的多中心的被称为里会对CHC病人产生负面影响但是抗病毒治疗的“HALTC"的研究已经由美国国家卫生研究所SVR会提高病人的生活质量。(NIH发起,用来评价长期低剂量聚乙二醇IFNa-通过SF--36表(评价多项精神和体力标准的2a治疗是否可以减慢CHC在那些无病毒学反应病通用表格)和疲劳严重程度表(FSS)对研究病人的人中的进展(通过组织学反应进行评价fI5]。评价发现聚乙二醇IFNa-2a 单药治疗可以有统计在重新分析了IFNa-2b联合RBV的临床试验学上的和临床上明显的生活质量的改善,而且在接和最近的聚乙二醇IFNa-2b的众多临床试验的基础受治疗的前2wk产生的疲劳感觉要比普通IFNa上,MCHUTCHNSON提出了所谓的80- 80 - 80轻。在一个对参加3项川期聚乙二醇IFNa-2 a单规则。规则认为病人至少要接受80 %的IFN总剂药治疗试验的1 441 名病人的分析发现SVR与通量80%的RBV总剂量以及接受80 %的标准48过SF36和FSS评价得到的健康相关的生活质量和wk的疗程才能够获得满意的疗效。这个规则强调疲劳程度有关。那些通过治疗出现反应的,无论是了对不良反应的管理以及最大可能坚持治疗对取得肝硬化还是非肝硬化病人其健康相关的生活质量疗效的重要性16]。都比无治疗反应的病人有提高。这项研究明确了下一项最近才结束的聚乙二醇IFNa-2 a联合用降的生活质量与HCV感染相关,而成功的治疗可药个体化的研究发现,对于感染HCV基因型1型以改善这种情况17]。的病人最适宜的治疗是180 lg qw联合RBV每日研究表明接受聚乙二醇IFNa-2a/ RBV治疗的1000~1200mg疗程48wk研究中共有51%的病人的生活质量要比IFNa-2 b/ RBV治疗的病人更病人得到了SVR。在感染HCV非基因型1 型的病高。两者在SF36和疲劳严重程度评价的身体疼人中,接受不同疗程病人的SVR差别并不明显痛、活力和社会功能等项目均有明显的差别。(73 %~78 % ) ,因此建议这些病人可用聚乙二醇目前对于聚乙二醇IFN的研究已经细化深入IFNa-2a治疗180ug,qw联合RBV每日剂量为到个体化治疗和生活质量改善等方面,但作为一种800mg疗程为24wk。这样在获得较高疗效的同新兴的抗病毒药物仍有很多问题尚待探讨,目 前尚时(SVR 78 % )既避免了不必要的不良事件,又减不能取代IFN。聚乙二醇IFN联合RBV治疗可以少了治疗的费用。获得最高的SVR其细胞和免疫学机制还不清楚,研究还发现那些接受剂量调整或接受了小于最近有文献报道,聚乙二醇IFN可以增强CHC病80 %的聚乙二醇IFNa-2a和RBV剂量总量,但仍人的CD T辅助细胞的应答率18] ,值得近-步的然接受整个疗程的病人同样也取得了很高的SVR关注。(67%)而那些中途退出治疗的病人反应就很低总之,广泛的临床试验的数据表明聚乙二醇(SVR12 % )IFN单药治疗是治疗CHC最适宜的单药治疗方案,药物不良事件及病人生活质量评价聚乙二 醇而聚乙二醇IFN/RBV在与其他IFN治疗方案比较IFNa治疗的耐受性要优于普通IFNa。接受联合治后被认为是最适宜的治疗CHC的联合用药方案。疗的病人所发生的不良事件的类型是相似的其中绝大多数都是轻度和中度的。聚乙二醇IFNa-2 a/[参考文献]RBV组发生流感样症状、脱发、抑郁和疲劳的发生率都要明显低于IFNa-2b/RBV组。通过药物剂量[ 1 ]BOOTHJCL ,O'GRADY J ,NEUBERGER J. Clinical gidelineson the management of hepatitis([Jl Gut ,2001 ,49 Suppl I :i1-调整可以有效的管理不良事件和实验室结果异常(例如中性粒细胞和血小板减少),使聚乙二醇中国煤化工Isus onferere on heattis cIFNa-2 a单药治疗和聚乙二醇IFNa-2 a/RBV联合[HCNMHG-8[ 3 ]Anon. Kecommendations tor prevention and control of hepatitis C治疗的退出率降低。virus( HCV ) infection and HCV-related chronic disease. CentersCHC的病人会出现健康相关的生活质量下降。for Disease Control and Prevention[ J ] MMWR Recomm Rep1998 AX RR-19):1-39. .以IFN为基础的治疗同样也有不同程度的不良反[ 4 ]LAUER GM , WALKER BD. Hepattis C virus ifectior[J] N应,比如疲旁航痛、流感样症状和抑郁这些将会对Eng! J Med 2001 ,345( 1 )41-52.中国新药与临床杂志Chin J New Drugs Clin Rem),2004年2月第23卷第2期E-mail xyylc@ shyyxx. comhttp :// xyyl. chinajournal. net. cn http :// xgyylczz. periodicals. com. cn119[ 5 1DAVIS GL , ESTEBAN-MUR R ,RUSTGI V ,et al. Iterec-. [ 17 ]BERNSTEIN D , KLEINMAN L, BARKER CM,et al. 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