巴柳氮钠的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003.34(11)●537●A合成药物与工艺文章编号:1001- 8255<2003)11-0537-02巴柳氮钠的合成施振华，丁健，宁奇，张秀平(上海医药工业研究院，上海200437)摘要:以对硝基苯甲酸为原料,经氯化、缩合、还原、重氮化、偶合、成盐等6步反应制得巴柳氮钠，总收率73. 0%。关键词:巴柳氮钠;溃疡性结肠炎;合成中图分类号: R975+.6 .文献标识码:A.巴柳氮钠(balsalazide sodium, 1),化学名为5-文献[2]以对硝基苯甲酰氯(2)为原料,经与β-丙.[(1E)-[4-C[(2-羧乙基)氨基]羰基]苯基]偶氮基]-氨酸缩合、钯炭还原、重氮化后与水杨酸偶合,最后2-羟基苯甲酸二钠二水合物,是-种溃疡性结肠炎与NaOH反应成盐制得1,总收率48.9%。本文以治疗药,耐受性好、不良反应轻”。由瑞士Astra公对硝基苯甲酸经氯化亚砜氯化制得2,随后参考文司于1997年11月首次在英国上市,商品名Co-献[2]制得1,并进行适当工艺改进,总收率73. 0%。lazide。反应式如下:COOHCOCICONHCH2CHE0OH CONHCH2CH2Q0OHSOCl2HNCH,CH,.0OHPdC.NO2NH2CONHCH2CH2COOHCONHCH2CH2COONa1) NaNO/HCINaOH,COOHC00Na . 2H2O2)0 2O0N=N--OH52的制备,本文加入DMF作催化剂,使反应时完全。NaOH的用量较难掌握,不易得到质量稳定的间由30~40h(全国原料药工艺汇编,1980.719)减产品。采用pH计监测,控制pH7.4~7.6,粗品用为6h,回收多余的氯化亚砜后加入丙酮溶解即可70%乙醇重结晶后可得到外观、色泽较好的成品。直接进行下步反应。实验部分3的制备,文献[2]将β-丙氨酸溶于碱性水溶液中,分批加入2固体进行反应。由于系非均相反应，熔点用毛细管法测定,温度计未经校正;岛津UV-240且加入固体操作繁琐,不易控制。本文改为滴加如上型紫外光谱仪;PE 683型红外光谱仪(KBr压片);AM400所得2的丙酮溶液,使呈均相反应,简化了操作。型核磁共振仪;HP5989A型质谱仪;CarloERBA-1106型元4的制备,文献于室温进行钯炭常压氢化反素分析仪。应,本文先将如上所得3粗品以异丙醇重结晶(收率对硝基苯甲酰氯(2)可由81%[叫升至95.1%),再于65C反应,收率可达对硝基苯甲酸(300g，1.8mol)、氯化亚砜93. 2%(文献[2:87. 7%)。催化剂可重复套用15次。(492 g, 4.1 mol)和DMF(2 ml)混匀后搅拌回流反1的制备,文献[2]将5溶解后,加入2倍量应中国煤化工量氯化亚砜,冷至室温，NaOH成盐制得。但经探索发现本品对pH较为敏加MHCN MH罪后待用。感,碱性过强,产品颜色发红;若碱性太弱,则成盐不N-对明基本中酰-书-内氨酸(3)β-丙氨酸(186.5g, 2.1 mol)、水(1300 ml)和氢氧化钠(173.2 g, 4.3 mol)搅拌至溶,降温至5C以收稿日期:2002-10-16作者简丙碰数据975).男.助理研究员,从事药物合成研究。下，缓慢滴加如上所得含2的丙酮溶液,滴毕于室温Tel:021-55514600* 208反应3 h。转至浓盐酸-冰水混合液(1 : 2,999 ml,●538●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003.34(11)v/v)中,搅拌1 h,过滤，滤饼于70C烘干。用异丙醇v/v)中,搅拌1 h,过滤,滤饼于70C烘干,用无水乙重结晶,烘干后得到浅黄色固体3(406. 5 g,醇重结晶，得橙黄色固体5(64.9 g, 90%)，mp 25295.1%),mp 164~ 166C(文献[2]:收率81%,mp~ 254C(文献[2]:收率78. 8%,mp 254~255 C)。164~166C)。R10.79[展开剂:乙酸乙酯-乙酸(4 :元素分析(CrHrsN,O。)实测值(计算值)/%:C 57. 091)]。(57.14), H 4. 28(4.20),N 11. 75(11. 76)。N-对氨基苯甲酰_β_丙氨酸(4)巴柳氮钠(1)3(100 g, 0. 42 mol)、10%Pd-C (10 g)和无水5(63.5g, 0. 18 mol)和无水乙醇(1680 ml),于乙醇(1L)于65C通氢反应8h,滤除后回收乙醇,50C全部溶解后滴加3mol/LNaOH至pH(7.5士残余物用水重结晶,得白色固体4(81.5 g, 93.0.1),pH计监测,搅拌30min后过滤,滤饼于70C2%)，mp 156~ 158C(文献[2:收率87. 7%,mp烘干,用70%乙醇重结晶,得橙色固体1(71.1 g,156~158C),Rr0.57[展开剂:乙酸乙酯_乙酸(4 :91. 5%),mp> 350C(文献[2]:收率87. 4%,mp>350C)。Rr0.52[展开剂:无水乙醇-乙酸乙酯-乙酸-巴柳氮(⑤)10%三乙醇胺-氯仿(50: 10: 5: 30: 20)]。元素分析(C,Hr;N;Na2O,)实测值(计算值)/% :C46.544(42g, 0. 2 mol)、浓盐酸(56.6 ml, 0. 68 mol)和水(470 ml),搅拌至溶后降温至一2C,滴加0C(46. 68). H 3. 99(3. 89),N 9. 80(9. 61)。IR .UV.HNMR和的亚硝酸钠(19.3 g, 0. 21 mol)水溶液(70 ml),质谱分析确证结构。0C搅拌1h得重氮化反应液。在另一2L四颈瓶中参考文献:加入水杨酸(28.5g, 0.21 mol)、氢氧化钠(28.2 g,Parakash A，Spencer CM. Balsalazide [J]. Drugs,0.7 mol)、碳酸钠(14 g, 0. 13 mol )和水(330 ml),1998, 56(1) :83-89.搅拌至溶后降至0C,将前面得到的重氮化反应液[2] Chan RPK.2- Hydroxy- 5- phenylazobenzoicacid分批加入,用2 mol/L NaOH溶液调至pH 8左右，derivatives [P]. GB: 2080796, 1982- 02-10. (CA 1982,搅拌3 h后倒入浓盐酸冰水混合液(1 : 2,270 ml,97 :23470)Synthesis of Balsalazide SodiumSHI Zhen- Hua，DING Jian，NING Qi，ZHANG Xiu- Ping(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)ABSTRACT: Balsalazide sodium was synthesized from 4- nit robenzoic acid via chlorination， condensa-tion, hydrogenation, diazotization, coupling and salt formation. The overall yield was 73. 0%.Key Words: balsalazide sodium; ulcerative colitis; synthesis;广告索引:<<<<<<<<<<+*封面:上海卡乐康包衣技术有限公司插5:无锡福鑫化工制药设备厂封二:三达膜科技(厦门)有限公司插6:上海-品国际颜料有限公司封三:东京理化株式会社广州汇科精细化工有限公司封底:天津大学无线电厂、天津大学精密仪器厂插7:中国船舶工业总公司第七研究院第703研究所彩插1:2003世界制药原料中国展常州市特威电器自动化系统有限公司彩插2:上海尼可尼泵业有限公司插8:2004年河北国际医药工业博览会彩插3:上海弗鲁克流体机械制造有限公司插9:上海迪清过滤技术有限公司彩插4:香港诺誉化工亚太有限公司北京代表处插中国煤化工彩插5:上海数图医药科技有限公司MHCNMH G彩插6:安捷伦科技有限公司限公司彩插7:上海贝而特机电设备科技有限公司插13:上海化工机械三厂彩插8:中国医药工业杂志插14:重庆市永生实验仪器厂插1:上海超精科技有限公司插15:中美合资南通罗斯混合设备有限公司插2:无锡市佳诺精细化工设备厂插16:浙江省普瑞科技有限公司插3:上海研腐间数据造有限公司插17:常州市佳发制粒干燥设备厂插4:温州市东瓯微孔过滤有限公司插18:常州市华星干燥设备厂