瑞力芬合成的改进

化工中间体.42.Chemical Intermediate2009年第1期科研开发瑞力芬合成的改进陈小全'仇玉芹2 周秀艳3翟虎|邵辉莹1 张昌军1 左之利4李保庆 1(1泰山医学院化学与化学工程学院,山东泰安271000;2 华东师范大学图书馆上海20062;3四川大学化工学院四川成都610065;4 中国科学院上海药物研究所上海201203)摘要:目的:探讨合成瑞力芬的新方法.方法:以2-甲氧基萘为原料,在超声波作用下合成瑞力芬.结果:通过与文献报逍路线的对比，可知在超声波作用下合成此药物反应时间由原先的13.5小时缩短到7.5小时、产率由23.9%提高到39.4%.结论:此法在合成瑞力芬时,能够使合成时间缩短且产率提高.关键词:合成;瑞力芬;超声波;改进中图分类号:TC224.25文献标识码:A文章编号:1672-81 14(2009)11-0042-03瑞力芬-2),又称萘普酮,萘布美通，纳布美.通,萘丁美酮。瑞力芬是英国Beecham公司开发的6H非甾体类抗炎药，化学名为4-(6-甲氧基-2-萘(A日)()基)-2-丁酮,该物质为白色结晶粉末，是一个非甾体抗炎药,本品属于酮型结构的前体药物,在肝脏20H内可被代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸,活性代谢物6无肝肠循环,几乎全部经尿液排出体外,胃肠道反0D)应小,副作用少,耐受性好,具有抗炎、止痛和解热作用;主要用于风湿性、类风湿性关节炎,骨关节(F炎,软组织损伤,强直性脊椎炎;对前列腺素合成團1酶有抑制作用于;该药于1985年在爱尔兰上市。文献报道134|的合成瑞力芬的反应时间较长并且产率也不理想，在超声波|81作用下合成该药尚无报号CX-100，功率750W， 频率21 .5MHz;日 立道,因此在原有合成路线的基础上,我们设计了一270 -30型红外分光光度计(KBr 压片); Bruker种在超声波作用下以2-甲氧基萘为原料、使用新公司DPX- -400型超导核磁共振仪(CD3CI3为溶型催化剂合成该药的新方法.结果表明,在超声波剂,TMS为内标);HP- -5988型GC-MC 联用仪,作用下合成该药的反应时间明显比文献报道的时(上海华岩仪器设备有限公司); X4型数字示显间短且产率也有所提高。具体合成路线如下图1:微熔点测定仪(熔点未加校正)。本文所用试剂皆为分析纯。实验部分1仪器设备和试剂2实验方法超声波清洗器(天津市瑞普电子仪器公司)型2.1中国煤化工制备MHCNMHG入2- 甲氧基蔡(A)作者简介:陈小全,泰山医学院化学与化学工程学院。158.0g( 1.0mol)和冰醋酸620.0g,于超声搅拌下室*通讯联系人温滴加溴素120.0g (1.5mo),(滴 加时温度控制在45.0C ,20min滴毕,吸收生成的HBr气体)。保温第11期瑞力芬合成的改进.43.超声搅拌反应40min。加入铁粉62.0g(1. 1mol),于本实验结果表明,在超声波作用下合成药物43.0C附近继续超声搅拌反应1h。将反应物物倒瑞力芬的总收率为39.4%，而其他条件相同但是人0.75L的冰水中,搅拌、过滤、水洗。粗品溶于无超声波作用时的收率为23.9%[3];无超声波作0.75L的氯仿中,搅拌,依次用10%的NaOH溶液，用时反应时间为13.5[2],超声波作用下反应时间水,洗至有机层为中性。回收溶剂,残留物用乙醇仅为7.5h,说明反应时间也缩短.因此,超声波作用重结晶，得C194.9 (82.3%)(文献值75% ),mp104.下合成药物瑞力芬,不仅能够提高产率,还能缩短3-105.6C(文献值105- -106C)。反应时间,具有一定的现实意义.同时.本文合成工2.2 6-甲氧基-2-蔡甲醛{D)的制备艺的改进还考虑合成工艺中废液的吸收及原料配在干燥反应瓶中,加人Mg2.4g(0. 1mol),四氢比的改进。当然,该合成方法仅局限于某-超声功呋喃36mL，搅拌下加人少量碘和溴乙烷，保温率对合成结果的影响，无法说明其他功率对结果85C ,30min内滴加C23.7g(0. 1mol)与50mL四氢是否也有提高作用.呋喃的混合物,继续超声回流lh。减压蒸馏回收溶剂,加入20%的乙酸水解残留物后倒人冰水中，参考文献析出固体，过滤,用环乙烷175mL重结晶，得淡黄[1] Boyle EA,Freeman PC,Mangan FR,et al.Nabume toneca new an-色固体D13.9g (75.1%)(文献值60% )，mp76.ti-infammatory agent[J]J Pharm Phar -macol, 1982，34:562.2-77.3 C(文献值75-79C)。[2] BoyleEA,FreemainPC,Mangan FR,et a..Nabumne- tone2.3 3-苄氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)-3-丁(BRL14777,4- [6-methoxy-2-naphuhyl ]-hutan-2- -one);a new an-烯-2-酮(E)的制备ti-inflammaory agent[J]J Pharm Phar- -macol, 1982.34:562.在反应瓶内加入D9.3g(0.05mol),乙酰乙酸[3]陈芬儿.有机药物合成法[M]. 北京:中国医药科技出版社，苄酯和环己烷120mL，搅拌溶解后加人醋酸哌啶199.435.0.5g,超声回流反应2h,加入乙醚30mL,冷却放置[4]尤田耙,胡卫浩,潘显道合成萘J美酮的新方法[].中国医药工业过夜,析出固体,用50%乙醇25mL洗涤,得淡黄杂志，1996,27(5);339..色固体E14.1g (81.6% )(文献值76%), mp82.([]廖清江谈国内合成新药的研究 与开发中国药房2000,118-83.6C(文献值80-85C)。(04):147-1482.4瑞力芬(F)的制备.[6]栗兆海,陈馥衡,谢求元超声波在有机合成中的应用J]化学进展，在高压反应釜中加入粗品E10.4g999, 10(1):63-73.(0.03mol)，乙酸甲酯溶液85mL、催化剂适量、通[7]陈小全,邵辉堂,左之利,等.超声条件下合成新药联苯乙酸[I]中国氢氢化2h。过滤,洗涤,减压回收溶剂,冷却、固新药杂志.2004, 13(12): 1352- -1354化，用适量乙醇重结晶，得白色针状结晶F5.3g[8陈小全,仇玉芹,周秀艳,等超声波作用下合成药物呱西替柳[J.化工(78.2%),(文献值70%), mp78.1-79.3C( 文献值.中间体. 2009,5(2):23- -24.78 -79.5C)。收稿日期:2009.09.263目标化合物的结构分析对目标化合物进行结构分析,得到下列数据:IR (KBr) (cm- -1):1708 (C=0),1636 (萘环),1281(C-0-C)。1HNMR(CD3Cl3):7.4 (m,6H,萘 -H),3.8(s,3H,CH30),2.7(t? ,2H,CH2Ar),2.4(s,3H,CH3CO),2.3(t,CH2COCH3)MS:m/z228 (M+),185,171, 140,43.中国煤化工从数据可以知道,所得产物为瑞力芬.MYHCNMHG4结论化工中间体.44.Chemical Intermediate2009年第11期Technological Improvement of Synthesis for RelafenChen Xiaoquan' Qiu Yuqin? Zhou Xiuyan' Zhai Hu' Shao Huiying' Zhang Changjun' Zuo Zhil* LiBaoqing'(1.Chemistry and Chemical Engineering School,Taishan Medical University,Taian,271000,China;2.Library ，East China NormalUniversity, Shanghai ,200062,China ;3.Chemical Engineering School,SichuanUniversity,Chengdu,610065,China ;4.Shanghai Institute ofMateria Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai ,201203,China)Abstract:Objective:To explore new method for synthesis of Relafen. Methods:A new syntheticmethod for Nabumetone was studied by the treatment of the 2- -methoxy naphthalene under ultrasound.Result:This new synthesis method would be shortened time from 13.5 hours to 7.5 hours and yieldwolud be increased from 23.9% to 39.4% .Conclusions:This new synthetic route is feasible to thepreparation of Relafen.Keywords: Synthesis; Relafen; Ultrasound;mprovement离不开科技进步与创新，加强中外科技合作与交孟山都首家中国生物技术研究中心在京成立流，创造一个良好的科技合作平台对科技创新至关重要。“中国农业科学院与孟山都公司有良好的美国孟山都公司11月4日宣布，在中国的合作关系，通过孟山都生物技术研究中心这个平第一家研究机构一孟 山都生物技术研究中心在台,将进一步拓展合作领域,共同推动农业科技的京正式成立。孟山都公司副总裁、生物技术主管进步。”Steve Padgette 表示，盂山都生物技术研究中心将据了解,近期，孟山都公司与华中农业大学进一步加强孟山都公司与中国科研机构在植物生在农业生物技术方面开展合作，并在该校设立总物技术和转基因组学领域的合作。额超过100万元人民币奖学金项目，以鼓励有志据介绍,孟山都北京生物技术研究中心将展于农业科技的青年学生投身生物技术研发。华中开生物信息学和基因组学的初期研究，并为孟山农业大学植物生物技术专家张启发院士认为,孟都全球研发网络与中国科研人员的合作提供平山都研究中心的成立将促进双方进一步的合作，台。孟山都公司的研发总部位于美国，同时在欧并加快新技术的商业化及市场化。洲、巴西和印度设有研究中心。Steve Padgette 表孟山都生物技术研究中心总经理John示，孟山都生物技术研究中心的成立将为中国的McLean表示，在中国成立生物技术研究中心,为科研人员提供机会，了解孟山都全球研发网络和.孟山都公司在全球的研究人员提供了与中国同行业内先进的产品开发线。孟山都公司计划,到交流合作的宝贵机会。目前孟山都已经与多家研2030年其核心作物玉米、棉花和大豆的产量在究机构和大学启动科研合作项目。“我们坚信,先2000年基础上翻番,同时减少对能源、化肥、以及进的农业技术将为提高农业生产力，应对全球日水的消耗,并助力全世界农民提高生活水平。为实益严峻的怕合己却坦借古灿的解决方案。中国煤化工'现该承诺，孟山都公司每天投入200多万美元资YHCNMHG金用于技术研发。中国农业科学院院长翟虎渠教授说,生物技术是提高作物产量的重要工具。农业可持续发展