唑来膦酸的合成

Chinese Journal of New Drugs 2003. Vol. 12 No.1中国新药杂志2003年第12卷第1期也有提高。化合物3经脱溴得到4。在先前的文献methylpenam-3 a-carboxyic acid 1, I-dioxide and related triazolylderivatives[J].J Med Chem, 1987, 30(8): 1469- 1474.[6,7]中,经4巯基化,氧化,重氮化,再制备5,其制2] 朱汝锦新酶抑制剂Taxobacum的特性及其与哌拉西林的复备难分离,副产物多,收率低,且操作危险。本研究合制剂[].国外医药●抗生素分册，1995. 16(3):187-215.采用2-三甲基硅-1,2,3-三唑合成5的方法,操作简[3] Micetich RG, Maiti SN, Spevak P. Synthesis of 28. Axido methyl便,安全可靠,缩短了反应路线,提高了总收率。经peiellim1, 1 Dioxides and 3β Azido 3amethylcepham-1. 1.diox.高锰酸钾氧化,间甲酚脱保护基,制得他唑巴坦，总ides[J]. Synthesis, 1986, 4:292 - 296.收率24%。化合物结构经IR, MS, 'H-NMR, "C-[4] 陆导仁.褚敏,徐月爱.等.青霉烷酸二苯甲酯1β氧化物的合成[].中国医药工业杂志。1997, 28(9):419- 421.NMR和元素分析数据等确证。本研究的关键步骤[5] Tori s, Tanaka H, Tanaka M, et al. Proces for prepring 2a有二:一是使用30%双氧水氧化成亚砜-一步,要加methyl-28.(1, 2, 3 triazol-.yl) methylpenam- 3a-carboxy lie acid入少量的多聚磷酸,多聚磷酸较粘稠，搅拌均匀可提derivative{[P]. us P:4895941. 1990 - 01 - 23. .高产品质量和收率;二是使用的2-三甲基硅-1,2,3-[6] Tori s. Tanaka H. Tanaka M, et al . Process for preparing 2 beta-三氮唑的合成中要通入氮气或其他惰性气体,并在subeituted methyl prilinl deivtive[P]. EP: 0273599. 1987-12 -01.制备后直接使用,否则影响收率。致谢:IR, MS, 'H-NMR, "C-NMR元素分析数据等由中subsituted methyl peicilinl derivaives [P]. EP: 0331394, 1989 -国医学科学院医药生物技术研究所和药物研究所测定。02 - 27.[作者简介]仲兆金 (1963-).男,硕士。主要研究方向:[8] Shunsaku O, Ikuo K, Takahiro U, er al. Alkylation and aeylation抗生素的合成与构效关系的研究与应用。联系电话:(010)of the 1,2,3 tirzole ring[J]. Chem Pharm Bull, 1997, 45(7):63150581, E mail: zhongzhaojin@ sina. comn。1140- 145.5[9] Tanaka M, Kajitani M, Yamazaki T. Penem deivatives[ P]. USP:[参考文献]4626384, 1986- 12- 02.[1] Miretich RG, Maiti SN, Spevak P. et al . Synthes and f-lacra.mase inhibiory properties of 2β-[ (I, 2, 3. tizol-1-y)methyl].2a-(收稿日期:2002 - 08-27)唑来膦酸的合成朱驹,周有骏,吕加国,刘建飞,张万年(第二军医大学药学院药物化学教研室,上海200433)[摘要]目的:改进唑来膦酸的合成工艺。 方法:采用新的KF/A2O3催化体系和PEG400溶剂系统，进行关健中间体和目标物的合成研究。结果:合成关键中间体的反应时间由原法的18h缩短为3h,收率也由66%提高到77.5%，目标物的收率也由原法的41%提高到50.7%。结论:新方法收率提高，操作简便，合成周期也缩短,适合于工业生产。[关键词]唑来膦酸;合成;催化[中图分类号] R914.5[文献标识码] B [文章编号] 1003 - 3734(2003)01 - 0039 -02Synthesis of zoledronic acidZHU Ju, ZHOU Youjun, L.u Jia .guo, LIU Jian-fei, ZHANG Wan- nian(Deparlment of Medicinal Chemistry, College of Pharmacy, SecondMilitary Medical University, Shanghai 200433, China)[Abstract] Obetvie:To study the synthetic method of zoledronic acid. Methods: New catalyticand solvent systems were used for the improved synthesis. Results: The new method has the shorter re-action time and higher yield than that of the original method. Conclusion: The novel process is a goodmethod for pharmaceutical manufacture.[ Key words] zoledronic acid; synthesis;catalytic中国煤化工MYHCNMHG39 -Chinee Journal of New Drugs 2003. Vol. 12 No.!中国新药杂志2003年第12鲞第1期唑来膦酸(zoledronic acid)是近年上市的第三代酸，mp 230.5~231.5C。双膦酸类药物,主要用于治疗肿瘤引起的高血钙症，3.2唑来膦酸的制备 将3. 2g(0.025mmol)1H-是目前同类药物中作用最强的治疗药物[1.21。咪唑-1.乙酸, 2. 9g (0. 025mmol) 85% H;PO4, 15gJaeggi等|3)报道,唑来膦酸的合成主要用1H-PEG400加入100mL三颈瓶中，室温搅拌15min咪唑-1-乙酸与PCl3/HzPOa在氯苯中反应制得，而后,滴加4.8mL(95.5% )PCl3(0.05mmol),滴毕,加关键中间体1H咪唑-1~乙酸乙酯则由溴乙酸乙酯与热反应物至75C，搅拌4h, 放冷后,加水30mL,加咪唑在KOH/CH2Cl2条件下反应制得[4)。由于这2热回流4h。放冷,在搅拌下向反应瓶中加丙酮，析步反应均为非均相反应,收率低,操作也不方便。我出固体。固体经水重结晶,得白色晶体,干燥得们参考文献[5, 6]方法,采用催化剂KF/Al2O3进行3. 7g,收率50.7%, mp 239. 5~ 240. 5C (文献报道咪唑烷基化反应,并革除KOH等强碱,制得关键中239C)。元素分析实测值( %):C 20.50;H 4. 08;N间体1H-咪唑-1-乙酸乙酯,最后又采用PEG400为9.68;理论值:C 20. 70;H 4. 17;N 9. 66;MS(m/z):反应溶剂,在均相反应条件下合成了目标物。合成273[M+ 1],295[M + Na], 205, 191, 129, 98, 81, 68,路线见图1.60,41。HNMR(DMSO) 8:8. 88(1H, s),7.59(1H,s),7. 44(1H,s),4.54(2H, t)。PO,M结果与讨论PCIHPOLN N-CHb-C -OH.HrOPOjH:我们采用KF/Al2O3为催化剂进行咪唑烷基化图1喹来膦酸的合成路线反应，避免了KOH碱性强、易吸潮等缺点,简化了材料和方法操作。反应时间由原来的18h缩短为3h,关键中间体1H-咪唑-1乙酸乙酯的收率由原法的66%提高1仪器和试剂天津分析仪器厂RY-2型熔点仪(温度未校到77.5%。文献[3]中目标合成物采用氯苯为反应溶剂，由正),元素分析、核磁、质谱数据由上海医药工业研究于反应物不溶于氯苯,故呈非常粘稠的非均相状态，院测试。Al0)100~200 目,中性;乙腈CP级,无水反应不易完全,收率仅41%,而且操作繁琐。我们Na2SO4干燥, KF.2H2O,咪唑、溴乙酸乙酯、PEG400、改用PEG400为溶剂,增加了反应物的溶解度,使反二氯甲烷及85% HpPO4, 均为化学纯试剂。应在均相状态下进行,操作简便,收率提高为2 KF/Al2O3 的制备50.7%。由此可见,新方法具有收率高、操作简便的将48. 6g(0.516mol )KF.2H2O溶于200mL蒸特点,适用于工业生产。馏水中,加入45g(0. 441mol)A2O3,于65C下搅拌[作者简介]朱驹(1965-),男，副教授。 主要研究方向:抗1h,蒸干水分,将固体置120C干燥4h,制得。肿瘤药物。联系电话:(021 )65516997, E mail: Zhuju248 @3实验步骤hotmail. com。3.1 1H-咪唑-1.乙酸的制备 将 72. 5g KF/Al2O3,[参考文献]6.8g(0.1mol)咪唑, 100mL乙腈置于250mL三颈瓶中,于室温搅拌下滴加18. 5g(0.11mol)溴乙酸乙[1] Body JJ. Clinical rsearch update: xoledronate[J ]. Cancer, 1997,80(Suppl):S1699 - S1701 .酯。加毕,反应物于30C搅拌3h, 过滤，滤液用{2] Cher SM, Noble s. Zoletoie Acid[J]. Drugs. 2001, 61(6):799-Na2SO4干燥。减压蒸去乙腈。残留物减压蒸馏,收805..集135~ 140C/10mmHg条件下的馏分,得11. 9g[3] Jaggi, Knut A, Widler Leo. Substituted alkanediphosphonie acidsand pharmaceutical use[ P] USP:4939130, 1990 -07 -03.浅黄色油状物,经核磁共振氢谱确定为1H-咪唑-1-4 ] Zaderenko P. Gil MS, Bllsteroes P. Synthesis and rgioslecive乙酸乙酯[ 'HNMR (CDCl3), 8:7.49(1H,s), 7.05hydrolysis of 2 imidazol-1. yuccenie esterfJ]. J Org Chem, 1994,(1H,s), 6.95(1H,s),4. 70(2H, s),4. 21(2H,q,J=59:6268 - 6273.4. 2Hz), 1.27(3H,t,J=4.2Hz)],收率77.5%。将5] Nakamolo Y, Ishizuka Y. Futsukaichi O, et al . Production of 1,S-benzothiazepine detivative[ P].JP:63307866, 1988-12- 1s.11.9g 1H_咪唑-1.乙 酸乙酯和60mL. 蒸馏水加入.[6]余申义。陈馥衡.KF-Al2O3试剂在有机合成反座中的o用进般100mL圆底烧瓶中,加热回流7h,反应液经活性炭[J有机化学，199, 19(2):127- 134.脱色,蒸去水分,固体干燥,即得9. 6g 1H-咪唑-1-乙中国煤化工1期:202州州一40YHCNMHG