贝诺酯的合成进展

第8期滕小波,等:贝诺酯的合成进展贝诺酯的合成进展滕小波,钱捷(浙江工业大学药学院,浙江杭州310014)摘要:贝诺酯是效果较好的非所体类觶热镇痛药,也是阿司匹林与扑热息摘成酯结构修饰的产物。本文综述了贝诺酯的合成工艺线路.并对各种方法进行了比较分析。关键词:贝诺酯;合成;综述中图分类号:R971*.1;TQ463*.4.文献标识码:A文章编号:1008 -021X(2009)08 -0023 -03The Study on the Synthesis of BenorilateTENG XIAO - bo ,QIAN Jie ;( College of Pharmaceutical Science ,Zhejiang University of Technology ，Hangzhou 310014 ,China)Abstract: Benorilate is a good non - steroidal antipyretic analgesics , product of structurally modifiedester of aspirin and N - acetyl - p - aminophenol. In this paper , methods of synthesis of benorilate werereviewed.Key words :antipyretic analgesics ; benorilate ;synthesis贝诺酯化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸-4-在江苏、山东、河南、湖南、广东、陕西等地生产,生产(乙酰氨基)苯酯.分子式为C,HNO3,相对分子质工艺不断改进,生产技术不断提高。但国内对其合量为313.30。白色结晶性粉末,无味,m. p.175 ~成报道还不多。本文综述了贝诺酯的合成方法,并176C. ,不溶于水,易溶于热醇。分子结构式如图1对多各种方法进行了比较分析。所示。2贝诺酯 的合成进展0Ac贝诺酯的合成方法在专利文献上曾有多篇报道。这些方法几乎都是以水杨酸和扑热息痛做原AcHN-料.但随所采用起始原料的不同，可划分为不同的技图1贝诺酶的结 构式术路线:1贝诺酯的药理 概况及发展趋势2.1以阿司匹林为原料贝诺酯是一种扑热息痛和阿司匹林形成的酯。2.1.1直接合 成法它既保留两者原有作用,也兼有协同作用,是一种解不对阿司匹林酰氯化,直接在特定的溶剂与条热,消炎的药物，可用于治疗感冒、发热头痛、类风件下与对酰氨基酚酯化,生成贝诺酯。主要是利用湿性关节炎及骨关节炎等["。口服后在胃肠道不了一些特殊的缩合剂二环已基碳二亚胺,苯磺酰氯被水解,以原形吸收,很快达到有效血药浓度。吸收或者氯甲酸乙酯。如利用二环已基碳二亚胺时,同后很快代谢成为阿司匹林和扑热息痛，分解前tn约时加入THF和少量的吡啶保持在0C以下过夜搅为Ih,作用时间较阿司匹林以及扑热息痛长，主要拌,滤去沉淀物N,N'-二环已基脲,真空蒸发掉溶以水杨酸及对酰氨基酚的代谢产物自尿中排除,极剂。用乙醇重结晶.可得到较纯的贝诺酯,理论收率小量自粪便中排除。贝诺酯很少引起胃肠出血,不可达68%。线路如图2所示"。该法优点是步骤良反应小。贝诺酯口服后吸收较阿司匹林或扑热息少,一步即可,而且产品分离较容易,但是利用了价痛慢,从口腔黏膜吸收较快。贝诺酯的作用特点是格较贵的DCC,而且反应时间较长。开始退热时间较阿司匹林慢,一般在服药后1.5~3h开始,体温下降缓慢作用温和,持续降温时间较-NHAc .阿司匹林长,体温复升率也较阿司匹林低[2)。中国煤化工贝诺酯1965年首先在荷兰合成[3] ,我国1975年成都第二制药厂研制投产,渐渐受到广泛重视,后YHCNMHG收稿日期:2009 -05 -21作者简介:滕小波( 1984- -)男,在读研究生,专业方向:药物化学合成。山东化工●24●SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY2009年第38卷0Ac且对安全性要求较高。DCC， AcHN-C00-2.1.3乙酰水杨酸酐两步法THF ,PyidineErik Milr9)等在苯和吡啶混合物中加入浓盐图2贝诺酯合成线路 1酸使乙酰水杨酸成酐,乙酰水杨酸酐再与对酰氨基Ferrer Sala[{)等人在此基础上做了一-些改进:酚进行酯化生成贝诺酯。合成线路如图4所示。这利用N,N-二甲基氯甲烯氯化铵作缩合剂,以氯仿类方法优点是避免了酰氯的制备,改成制备酸酐,但为溶剂,温度保持在0~10°C回流数小时.使收率达其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸,而且后处理,以到了88%。该法相比较反应温度不用保持那么低,及酸酐的提取比较复杂。反应时间，上减少了,而且收率有很大提高。但是N,OAcN-二甲基氯甲烯氯化铵仍然是价格昂贵的试剂而且不是很稳定,使该工艺很难有应用价值。-COOH 苯,吡啶-C0 Ac浓盐酸2.1.2阿 司匹林酰氯化两步法该法分两个步骤,首先是对阿司匹林进行酰氯化,然后再和对酰氨基酚成酯。最早的方法是阿司-NHAc .匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯,后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯3。合成线路如图3所示。但是反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时.由于酰氯未立即酯化而AcHN-发生水解,收率较低，只有40% ~50%。张明玉(6)图4 贝诺酯合成线路3等曾报道过采用丙酮为溶剂与阿司匹林酰氯混合2.2以阿 司匹林酰氯为原料后,再加到对酰氨基酚钠盐水溶液中.但仍未解决酰该法是利用阿司匹林酰氯直接与对乙酰氨基酚氯水解问题.贝诺酯收率为55%~65%。酯化生成贝诺酯,类似于2.1.2阿司匹林酰氯化两.0A0CI步法的第二步。合成线路如图5所示。COCI-0Ac SOCh，-OAcNHAcHO-- -NHAcNaOH AcHN- <-C00-图5贝诺酯合成线路4图3贝诺酯合成线路2Andrew Robertson' 10]利用对乙酰氨基酚和阿司唐维高川等在合成工艺中采用了苯及其同系匹林酰氯在氢氧化钠溶液中反应或者对乙酰氨基酚物或者脂肪酸酯。由于上述溶剂难溶于水,避免了钠盐在苯中与阿司匹林进行回流反应生成贝诺酯。酰氯的迅速水解,同时又因为上述溶剂在水中具有反应虽然只有一步,操作简单,原料易得,但是收率一定的溶解性,可将酰氣带到水相与对酰氨基酚钠很低,原因同样是仍未解决酰氯水解问题。Calvo盐反应,且成酯反应速度远远大于酰氯水解反应速Mondelo"s等在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹度使贝诺酯收率明显提高,收率可达85% ~ 95%。林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化收率达到90% ,但是缺点就是使用的苯及其同系物或者脂肪酸酯消耗量该叔胺也是价格昂贵的试剂。很大,并且回收上存在--些困难。2.3以含 水杨酸的酯为原料王远亮等在酰氯化这一步骤上使用了光气。该法是利用含水杨酸的酯与相应的酸或酐酰化其特征再与:将阿司匹林溶于无水芳香烃溶剂中,通生成贝诺酯。入3倍于阿司匹林物质的量的液态光气,反应后通Erik Milrl等利用Raney镍通氢气催化水杨入惰性气体除尽多余光气,上述酰氯溶液在于对酰酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯，然后再利用氨基酚-水混合碱溶液进行酯化,生成贝诺酯,收率乙酐中国煤化工i。合成线路如图达到了97%。该线路中采用了光气作为酰氯化试6所示乙酰化反应在一剂使反应的收率很高,但是再除去光气比较复杂,而步反THCNMHG第8期滕小波,等:贝诺酯的合成进展●25.0H普遍采用的生产路线，改善反应过程,设计出一条反应条件要求低、总体收率高、成本便宜、反应过程容易C00--NO2控制、副反应少,对于工业化大生产具有重要的意义。)H参考文献[1]彭司勋.药物化学[M].第一版.北京:中国医药科技出C00-