氯谷胺的合成 氯谷胺的合成

氯谷胺的合成

  • 期刊名字:食品与药品
  • 文件大小:187kb
  • 论文作者:孙晋瑞,刘宜辉,张治法,左玲玲
  • 作者单位:山东省医药工业研究所
  • 更新时间:2020-07-04
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论文简介

食品与药品Food and Drug .2013年第15卷第5期317氯谷胺的合成孙晋瑞',刘宜辉',张治法”,左玲玲(1.山东省医药工业研究所,山东 省化学药物重点实验室,山东济南250101; 2.日照东港区医药公司山东日照276826;3.山东康力生药业有限公司山东日照276826)摘要:目的合成急性胰腺炎用药氣谷胺。方法以谷氨酸和3,4-二氣苯甲酸为起始原料,经缩合、酐化、胺解反应合成了氣谷胺。结果及结论工艺简单,条件温和,适于大规模生产。关键词:氯谷胺;谷氨酸; 3,4-二 氯苯甲酸中图分类号: R914.5文献标识码: A文章编号: 1672-979X (2013) 05-0317-03Synthesis of LoxiglumideSUN Jin-rui, LIU Yi-hui', ZHANG Zhi-fa', ZUO Ling-ling(1. Shandong Institute of Pharmaceutical Industry, Shandong Provincial Key Laboratory of Chemical Drug, Jinan250101, China; 2. Rizhao Donggang District Pharmaceutical Compay, Rizhao 276826, China; 3. ShandongKanglisheng Pharmaceutical Co., Ltd, Rizhao 276826, China)Abstract Objective: To synthesize loxiglumide, a novel drug for acute pancreas inflammation. Methods Withglutamic acid and 3,4-dichlorobenzoic acid as starting materials, loxiglumide was synthesized by condensation,anhydrization and aminolysis reactions. Results and Conclusion This route can be simple and easy controlled, andcan be used in a large scale production of loxiglumide.Key Words: loxiglumide; glutamic acid; 3,4-dichlorobenzoic acid氯谷胺(Loxiglumide) 是- -种 新型的谷氨酸衍生物,(上海士锋,分析纯) ; 3-甲氧基丙胺(常州凯美瑞,分是经临床验证疗效确切的缩胆囊素(CCK)拮抗药,能特析纯);溴代正戊烷(上海阳光,分析纯);冰醋酸,碳异性地抑制刺激CCK-8受体所致胰腺外分泌亢进、胆囊收酸钠, 醋酐,丙酮,异丙醇,异丙醚,二氯甲烷(均为国缩等,具有强效、专一的CCK拮抗活性,其粉针剂用于治产试剂分析纯)。疗急性胰腺炎和肠易激综合征"。1.2仪器Loxiglumide (CR-1505, 商品名为Loxizin)是由意大数字熔点仪(WRS-1B) ;红外光谱仪(Nicolet利Rotta Research药厂研制,并由Kaken和Mitsubishi Pharma Magna750 FT-IR, 固体KBr压片) ;核磁共振波谱仪共同开发为新药,该药用于急、慢性胰腺炎治疗的临床试(Varian INOVA-600) ;高效液相色谱仪(日本岛津LC-验现已全部完成,进入上市前的申报程序,而对胃-食管返20AT) 。流和炎性肠病(IBD) 等疾病的疗效尚在验证过程中。近2 实验部分年,随着人民生活水平的提高,一些消化系统疾病的发病2.1 3,4二氯-N-苯甲酰谷氨酸(IV)的制备率在我国呈上升趋势,因此,氯谷胺的研究开发在国内受在装有搅拌器、温度计的2000 mL四颈瓶中,加入L-到极大关注231。谷氨酸(II) 58.8 g (0.4 mol)、1 mol/L碳 酸钠溶液800氯谷胺的合成国内文献报道较少,在参照国外文献的mL, 搅拌溶解后冷却至0 C.另取3,4-二氣苯甲酸 (II)基础上:l45),本文合成路线如图1所示。84 g (0.4 mol)置入烧杯中,加入1 mol/L碳酸钠溶液400mL,搅拌溶解,将此溶液用滴液漏斗缓慢滴至L-谷氨酸反应瓶,搅拌并保持0~5 C滴加,滴毕,保持此温度搅拌反应10 h,滴加浓盐酸酸化,至刚果红试纸变色,析出大量固体,过滤。滤饼用水洗涤3次,每次200 mL。用乙醇图1氯谷胺的合成路线和水的混合溶剂重结晶(乙醇:水=1:2) ,得白色结晶固体1材料109.4g,收率85.3%, mp142- ~143 C (文献5):收率76.4 %,1.1 药品与试剂mp141-145 C)。'H-NMR(CDCI.. 400 MHz). 87.61(1H, dd,L-谷氨酸(. 上海阳光,分析纯) ; 3,4-二氯苯甲酸J=7.8, 2.0 Hz, C中国煤化工Hz, C6-H),fYHCNM HG收稿日期: 2013-01-20作者简介:孙晋瑞(1971-) ,男,副主任药师,从事药物合成工作Tel: 0531-81213291 E-mil:sjrcxl@ 126.com18食品与药品Food and Drug2013年第15卷第5期δ8.16(1H, d, J=2.0 Hz, C2-H),为二氯取代的ABX耦合系在装有搅拌器、温度计的1000mL四颈瓶中加入3,4-统的苯环。8.45(1H, s, N-H), 84.55(1H, dd, J-4.8, 7.6Hz,二氯苯甲酰谷氨酸酐 (V) 60g (0.2 mol)和水200 mL,C-H), 811.0(1H, s, Cx-COO-H), 82.09(2H, m), 82.33(2H,搅拌至全溶, 冷却至5 C,慢慢滴加N-(3-甲氧基丙基)戊m),为C-9, C-10的两 个CH,的氢信号, "C-NMR(CDCI,,胺(II)64 g(0.5 mol), 在滴加过程中保持反应液温度不100 MHz), 133.7(C-1), 128.9(C-2), 133.5(C-3), 136.8(C-超过5 C,滴毕,保持此温度反应2 h,搅拌并滴加冰醋4), 130.3(C-5), 128.2(C-6), 167.5(C-7), 61.2(C-8), 174.2(C-9),酸调至pH 4.5, 析出大量的固体,过滤,滤饼用水洗至178.4(C-10), 24.6(C-11), 23.4(C-12)。中性,干燥,得氯谷胺(I) 粗品52.1 g, 收率56.4 %,2.2 3,4-二氯-N-苯甲酰谷氨酸酐(V)的制备mp112-115 C (文献”: 50.9 %,mp113~115 C)。粗品用在装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的500 mL四颈瓶丙酮和水的混 合溶剂重结晶(丙酮:水=3:1),得白色结晶中加入醋酐92 g (0.9 mol)和异丙醚200 mL,搅拌并再加固体, 60 C, 20 mmHg真空干燥3h,得氯谷胺(1) 精品入3,4二氯-N-苯甲酰谷氨酸(IV) 96g (0.3 mol),缓慢38.9 g,精制收率74.6 %,mp114-115 C。H-NMR(CDCl,加热至回流,保持回流搅拌反应3 h,反应液冷却至室温,400 MHz), 87.61(1H, dd, J=7.8, 2.0 Hz, C:-H), 87.85(1H, dd, .过滤析出的固体。固体用二氯甲烷洗涤2次,每次50 mLoJ=7.8, 2.0 Hz, C-H), 8.16(1H,d, J=2.0 Hz, C-H),为二氯干燥后得类白色固体3,4-.二氯~N-苯甲酰谷氨酸酐(V) 83.2取代的ABX耦 合系统的苯环。8.45(1H, s, N-H), 84.53(H,g,收率91.7 %,mp187~189 °C (文献5]: 收率89.3 %,dd, J=4.8, 7.6 Hz, C:-H), 811.0(1H, S, Cr-CO0-H), 82.10(2H, .mp 188~ 189 "C)。'H-NMR(CDCI, 400 MHz), 87.61(1H, dd, m), 82.33(2H, m)为C-9,C-10的两个CH2的氢信号, 以及J=7.8,2.0 Hz, C-H),87.85(1H, dd, J=7.8,2.0 Hz, C-H),N-(3-甲氧基丙基)戊胺部分的氢信号80.90(3H, t, J=4.2 Hz,8.16(IH, d, J=2.0 Hz, C-H),为二氯取代的ABX耦合系统Cs-H), 81.31(1H, m, C-H), 81.29(1H, m, Cx-H), 81.52(1H,的苯环。8.45(1H,S,N-H),81.96(1H,m), 82.21(1H,m), .m, C2-H), 83.20(4H, t, J=4.9 Hz, Cr:-H), 83.30(3H, S, Cz-82.18(1H,m), 82.28(1H,m), 为C-11, C-12的两个CH的氢OCH), 83.37(3H, t, J=5.3Hz, C:-H), 81.59(1H, m, Cr-H),与信号,84.42(1H, dd, J-4.6.7.2 Hz, C-H), 811.0(1H,s, Cx N-(3-甲氧基丙基)戊胺 相比82.0(H, s, N-H)信号消失,说明CO0-H)信号消失,"C-NMR(CDCI,100 MHz), 133.7(C- N形成 了新的共价键。"C-NMR(CDCI, 100MHz), 133.7(C-1), 128.9(C-2), 133.5(C-3), 136.8(C-4), 130.3(C-5), 128.2(C- 1), 128.9(C-2), 133.5(C-3), 136.8(C-4), 130.3(C-5), 128.2(C-6), 167.5(C-7), 61.2(C-8), 24.6(C-11), 23.4(C-12), 174.2(C-9), 6), 167.(C-7), 55.5(C-8), 27.2(C-9), 178.4(C-10), 171.7(Ck-167.5(C-10),相比于3,4二氯-N_苯甲酰谷氨酸羰基碳信号CO), 以及N-(3-甲 氧基丙基)戊胺部分的碳信号45.9(C-1"), .向高场位移,及羧基氢信号消失,表明两个羧基分子内脱28.7(C-2), 72.0(C-3), 59.3(C-OCH), 49.6(C-1"), 29.0(C-2"),水形成氢键。22.1(C-3"), 22.4(C 4"), 14.1(C-5"),表明N-(3-甲氧基丙基)戊2.3 N-(3-甲 氧基丙基)戊胺(VII) 的制备胺的NH与3,4二氣-N-苯甲酰谷氨酸的C。位羧基的羟基缩合在装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的100 mL四颈脱 水形成新的酰胺键。瓶中加入3-甲氧基丙胺(VI) 356g (4.0mol)、异丙醇3 结果与讨论400 mL和溴代正戊烷(VI) 304g (2.0 mol),加热搅拌回3.1 在氯谷胺的制备过程中,中间体的纯度对最终产品的流反应12 h,减压蒸除溶剂,残留物加入2 mol/L碳酸钠溶质量影响较大, 带入的杂质难以去除。根据文献报道的方液800 ml,搅拌20 min后放置分液漏斗静止分层。分离上法制 备的纯度较低,通过改变反应条件和纯化方法,中间层油状液体,减压蒸馏,收集90~93 °C/10 mmHg的馏分,体的收率和质量有很大提高。得N-(3-甲氧基丙基)戊胺(VII) 145.6g, 收率68.1 % (文3.2 革除文献报道合成工艺用易燃、易爆溶剂乙醚,有利献鬥:收率73 %)。'H-NMR(CDCI,, 400 MHz), 80.9(3H,t,于放大生产。J=4.2 Hz, C--H), 81.31(1H, m,C, -H), 81.29(1H, m, C;, -H),3.3 通过实验摸索出氯谷胺重结晶方法,产品质量符合新81.38(1H, m, Cr-H), 82.55(4H, t, J=4.9 Hz, Cr-H), 82.0(1H,S,药注 册标准。N-H), 83.30(3H, S, C-OCH3), 83.37(3H, t, J=5.3 Hz, C-H),大量实验结果表明,此工艺操作简单,温和易控,成81.59(1H, m, C-H), C-NMR(CDCI, 100 MHz), 46.2(C-1),本低, 产品纯度高,适合工业化大生产,本品在国内尚未30.0(C-2), 72.0(C-3), 59.3(C-OCH), 49.9(C-1), 30.2(C-2),注册 上市,市场前景看好,有很好的推广价值。中国煤化工29.2(C-3), 22.4(C-4), 14.1(C-5)。.2.4 D,L-4-(3,4二氯苯甲酰胺基)-5-(N-3-甲氧丙基戊胺基)-5-参考 文献YHCNM HG氧代戊酸(氯谷胺,1)的合成.[1] Patoia L, Prous J, Casta L R. Loxiglumide[J]. Drugs Future, 1990,食品与药品Food and Drug2013年第15卷第5期319甜梦合剂的质量标准研究李玉基',王坤”,张岱州(1.山东省药品不良反应监测中心,山东济南250013; 2. 山东省食品药品检验所,山东济南250355; 3. 山东省药学科学院,山东济南250101)摘要:目的进一步完善甜梦合剂的质量标准,以控制药品质量。方法采用薄层色谱法鉴别刺五加、黄芪、枸杞子、淫羊藿和陈皮:并采用高效液相色谱法测定淫羊藿中淫羊藿苷的含量:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂:以乙腈-0.05 %磷酸(25:75) 为流动相;检测波长为270 nm。结果淫羊翟苷进样量在0.0808 ~0.404 ug范围内,峰面积与对照品的进样量线性关系良好,r= 0999平均回收率98.4%。 结论此法操作简单,结果准确,能够有效地控制甜梦合剂的质量。关键词:甜梦合剂;高效液相色谱法;淫羊藿苷中图分类号: R927.1文献标识码: A文章编号: 1672-979X (2013) 05-0319-04Study on Quality Standards of Tianmeng MixtureLI Y_uji, WANG Kun', ZHANG Dai-zhou'(1. Shandong Provincial Center for ADR Monitoring, Jinan 250013, China; 2. Shandong Institute for Food and DrugControl, Jinan 250355, China; 3. Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences, Jinan 250101, China)Abstract: Objective To further improve the quality standards of Tianmeng Mixture to control the drug quality.Methods Acanthopanacis senticosi Radix, Astragali Radix, Lycii Fructus, Epimedii Folium and Citri ReticulataePericarpium were identified using thin layer chromatography (TLC); the content of icarin was determined by HPLC:the fllr was octadecyl silane bonded silica, the mobile phase was acetonitrile-0.05 % phosphate (25:75), and thedetection wavelength was 270 nm. Results The peak area of and the sample size of icarin showed good linearity inthe range of 0.0808-0.404 ug, r= 0.9999, with the average recovery of 98.4 %. Conclusion This method is simple,accurate, and can effectively control the quality of Tianmeng Mixture.Key Words: Tianmeng Mixture; HPLC; icarin甜梦合剂(原甜梦口服液)为烟台荣昌制药有限公司200507) ,橙皮苷(批号110721-200512) ,淫羊蕾苷(批独家生产品种。标准收载于《卫生部药品标准》中药成方号110737-200414) 。方法学研究用甜梦合剂样品为烟台荣制剂第十八册。为了更好地控制药品质量,提高原标准,在昌制药有限公 司生产(批号090102等3批)。原标准的基础上增加了刺五加、淫羊蕾、枸杞子、陈皮的2 方法与结果薄层鉴别,改进了黄芪的薄层鉴别方法,并采用高效液相2.1 刺五加薄层鉴别色谱法测定了本品中淫羊藿苷的含量,方法简单,灵敏,此项为此次标准提高新增项目,实验方法如下。重现性好。2.1.1方法取本品40 mL,用乙酸乙酯振摇提取3次,每1仪器与试药次20 mL,合并乙酸乙酯液,蒸干,残渣加甲醇1 mL使溶Waters2695-2996高效液相色谱仪,岛津UV-2550紫外解, 作为供试品溶液,点样量5 μL。取刺五加对照药材分光光度计:对照品与对照药材均由中国食品药品检定5 g,加甲醇50 mL,加热回流30 min,滤过,滤液蒸干,研究院提供:淫羊藿苷对照品(批号110737-200414),残渣加水25 mL使溶解,用乙酸乙酯振摇提取3次,每次20刺五加对照药材(批号120991-200405),异嗪皮啶(批mL, 合并乙酸乙酯液,蒸干,残渣加甲醇1 mL使溶解,作号110837-200304),黄芪甲苷(批号110781-200512),为对照药材溶液。取处方中除去刺五加的其他药味,按处枸杞子(批号121072-200505),陈皮(批号120969-方 比例及制备工艺制成阴性对照样品,取阴性样品40 mL, .收稿日期: 2013-05-06作者简介:李玉基,男,本科,从事药品安全监管工作E-mail: liyuj@sdfda.gov.cn15(1): 32-36.[4] Rotta Research Lah. Pharmacenticallv active derivatives of2] 晋展.肠促胰酶肽拮抗剂Loxiglumide[]. 药学进展,2003,glutamic and as中国煤化工.27(5): 318-319.5] Rotta ResearchfYHC N M H Gf glutamic acid3] 廖一静,徐文芳,李乾斌,等.胆囊收缩素-1受体拮抗剂右氯and aspartic acid: US 4791215 [P]. 1988-12-13.谷胺的研究进展[].药品评价,2005, 2(6): 452-454.

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