七氟醚的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumal of Phamaceuticals 2007, 38(10)●681●化学合成药物resscccxcscccec-七氟醚的合成李斌栋，吕春绪，冯超(南京理工大学化工学院，江苏南京210094)摘要:六氟丙烯经硫二聚、氧化、还原、氯甲基化和氟代等反应合成七氟醚，总收奉约76%。其中六氟丙用利用Ni-B非晶态合金催化还原的收辜可达98%;利用微波促进在离子液体中氟代的收率叮达98.6%.关键词:七氟醚;麻醉剂;合成中图分类号: R979.9文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2007) 10-0681-02Synthesis of SevofuraneLI Bin-dong, L0 Chun-xu, FENG Chao(School of Chemical Engineering. Nanjimng Ciniversity of Science & Techmology, Nanjing 210094)ABSTRACT: Sevofurane was synthesized from hexafuoropropene by hexafuorothioacetone dimerisation, oxi-dation, and then hydrogenation under the catalysis of Ni-B amorphous aloy, followed by chloromethylation and fuorideexchange in the promotion of both microwave and the ionic liquid with an overall yield of about 76%.Key Words: sevoflurane; anesthetics; synthesis七氟醚(sevoflurane, 1)，化学名为1,1,1,3,33-气相氢化和氟巾 基化等反应制得1,总收率33.5%,须六氟-2-氟甲氰基丙烷，是继氟烷、安氟醚和异氟高温(300C)氟化,安全性差18。本研究参考相关文醚之后较理想的吸入麻醉药，1995年 获美国FDA批献(,9,101,用六氟丙烯(2)经硫二聚、氧化、氢化还准上市，具有诱导期短、恢复快、易代谢、对人体原、氯甲基化和氟代等反应制得1(图1)，并进行了不良反应小及不易燃易爆等优点[-3]。适当改进。运用Ni-B非晶态合金催化还原六氟丙酮1可以下法合成: (1)六氟异丙醇、 多聚甲醛、三水合物(4)，可降低副产物的发生、降低催化剂发烟硫酸和HF直接合成14)，收率70%，但粗品含成本:用KF于离子液体中在微波诱导下微波氟化有二氟甲基六氟异丙醚等副产物,不易纯化,且HF对合成1，氟代收率可提高到95%以上。改进后的工.设备和操作环境影响较大，难以工业化生产: (2)六艺总收率为76.4%。氟异丙醇、二氯甲烷和K F反应合成151,此法副产物实验部分多，分离困难且收率低; (3)六氟异丙醇先制得氣甲WHLO7S-1型专用微波化学实验炉(2450MHz, 0~基六氟异丙醚，在二异丙基乙胺存在下和HF反应700W连续可谓，内设Raytek红外测温仪，南京三乐微波技生成1，收率79%，但也须使用HF(6]，如用KF、术发展有限公司); Agilent 4890型气相色谱仪: FinniganPEG-400卤素交换，反应条件温和、安全性高，Trace UItra-Trace DSQ型GC-MS联用仪: Bruker DRX但氟代收率仅71%[7; (4)丙酮经氯化、 气柑氟化、300MHz型核磁共振仪。六氟丙硫酮二聚体(3)收稿日期: 2007-07-13中国煤化工F(100m)和喷雾作者简介:李斌栋(1972), 男，博士,讲师，从事有机合成研究.Tel: 025-84315514干燥的Y片CNMHG.拌5~10min,升E-mail: hrnylbl@sia.com，682●中国医药工业杂志Chinese Jouma! of Pharmaceuticals 2007, 38<10)CF] -CF=CF:S.KF、F,0\ svCF,_ KIOs, FsC>C=O3HODMFF;C s' CFF2[H]、 F;C、>CHOHAICI, HCL F:C\>CH-OCH2C1KF,MW、FsC、> CHOCH2FF;C(CH:O)n r;c'[ipmim]BFA F,C/5图1 1的合成路线温至55~60C通入2气体(约120~125g, 1.2~1.25mo)率71%，bp 56'C),纯度9.9% (GC法)。MS (m/z):至反应液透明，停止通入2,同温反应1h,冷却后静置199(M)。'HNMR(CDCl,)8: 5.43(d, J=10.7Hz, 2H, -分层,下层常压蒸馏收集109~11IC馏分,得无色液体CH2), 4.40~4.48 (m, IH,>CH-)。3(127.2g, 93.2%)(文献9:收率82.5%, bp 110'C)。六氟丙酮三水合物(4) .参考文献:3(20g，0.055mol) 、DMF (100ml)和KF(2.5g,[|] Young CI, Apfelbaum JL. Inhaltional anestheticsdesfuraneand sevoflerane[J]. J Clin Anesth, 1995, 7(7) :564-577.0.043mol)中加入KIO3 (30.0g, 0.14mol)， 搅拌升温[2] O'Keeffe N], Healy TEJ. The role of new anesthetic至100C反应1h,继续升温至150C至无气体放出agens[J]. Pharmacol Ther, 1999, 84(3):233-248.为止，生成的六氟丙酮气体直接通入水中吸收,反应[3] Schure RM, Behme C, Ramakrishma K, et al. A safe and毕吸收液常压蒸馏收集105 ~ 106C馏分，得无色液体eficient process for the synthesis of the inhalation anesthetic4(22.3g, 92.1%)(文献!. I0]:收率89%, bp 106"C), 纯度sevoflurane[J]. Org Process Res Dev, 2004, 4(6) :581-584.99.2% (GC法)。[4] Coon CL, Simon RL. Method of synthesizing fuoromethyl六氟异丙醇(5)hexafluoro isopropy1 ether:US, 4250334[P]. 1981-02-10.4(22g, 0.1mo1) 和Ni-B非晶态催化剂(0.5g)置(CA 1981, 94:208358)5] Bieniarz C, Ramakrishna KV. Synthetic melhod for于压力釜中，通入氢气，压力980.6kPa， 逐步升温fuoromethylation of halogenated alcohols:US 6303831[P].至95~ 100'C搅拌反应10h，冷却牟室温，过滤，分2001-10-16. (CA 2001, 135:288516)离Ni-B催化剂，滤液常压精馏收集59'C馏分，得无色[6] Linas VK, Keih R. Disoropylethylamine mono (hydrogen液体5(16.5g, 98%)(文献!0]:收率98%, bp 59°C),纯度flionde) for nucleophilic fuorination of sensitive substrates:99.9% (GC法)。synthesis of sevoflurane[]. J Fluorine Chem, 2000,氯甲基六氟异丙醚(6)11:11-16.5(12.6g，0.075mol)、 AlCI;(11.0g, 0.082mol)[7] Bieaiarz C, Bchme C, Ramakrishna K. An eficient and于5C加至多聚甲醛(2.36g, 0.0262mol)中,反应1h后environmentally friendly synthesis of the inhalationanesthetic sevoflurane[J]. J Fluorine Chem, 2000,升至20C继续反应24h,慢慢滴加6mol/L盐酸(16m1),106(1) :9-103.静置分层，油相用水(20mlx2)洗涤,再用1mol/L氢氧化{8]王毅,任建纲,李惠黎七氟醚的新法合成[].精细化工，钠溶液洗至中性，常压蒸馏收集76C馏分得无色液体1998. 1:51-53.6(14.6g, 92.1%)(文献M:收率90%, bp 76"C)。[9] Ancllo LG, Van der Puy M. A convenicnt synthesis of七氟醚(1)hexafluoroacetone[].J 0rg Chem, 1982, 47(2):377-378.6(10g, 0.046mo1)、1.异丙基-3-甲基咪唑四氟[I0] Katsuhara Y, Nakamichi T, Kawai T,etal.1.1.1,硎酸盐([ipmim]BF) (10ml)和KF (5.0g，0.086mo)r hydrogenolysis of中国煤化工35299[P].1804-41.1置微波化学实验炉中100C反应0.5h，常压蒸馏收YHCNMHG集56'C馏分，得无色液体1(19.1g, 98.6%)(文献]:收