去铁酮的合成

●542●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003 .34(11)文章编号:1001- 8255(2003)11-0542-02.去铁酮的合成高丽梅'，宋丹青'*， 张之南2(1.中国医学科学院、中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京100050;2.中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院,北京100080)摘要:以3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮为原料,经羟基保护、N-甲基化和脱保护基反应得到去铁剂去铁酮，总收率49%。关键词:去铁酮;合成;地中海贫血中图分类号: R973+.3文献标识码:A .去铁酮(deferiprone, 1),化学名为3-羟基1,2-本文参考文献[2.3],以3- 羟基-2-甲基-4-吡啶酮二甲基-4(1H)-吡啶酮,系首个能口服用于清除体(2)为原料,经羟基保护、N-甲基化、脱保护基得1,内铁沉积的药物，由欧洲Apotex公司研制,1994年并进行了工艺改进。3的后处理用乙酸乙酯代替毒在欧盟批准上市，商品名Ferriprox。主要用于各种性较大的二氯甲烷[3];4的合成,溶剂减至原用量的原因引起的铁沉积症,特别是重型地中海贫血、再生1/4,反应时间由6d减为3d;1的合成,用Na2COs障碍性贫血,以及需频繁输血治疗的由各种贫血产溶液代替强刺激性的浓氨水。改进后的反应总收率生的继发性铁沉积[]。49%(文献[2.3]:38%)。反应式如下:f,OCHPh2OFOH CICH,Ph,0CH2Ph CHNH HC_LICH3N CH. HCIH44(9.58 g 0.036 mol)加至浓盐酸(39 ml)中,回实验部分流1 h后冷至室温,用20% Na2CO3 溶液调至pH3-苄氧基-2甲基-4吡啶酮(3)7.5,4C放置过夜,析晶后过滤得到浅棕色1粗品将2(8. 16g，0. 059 mol)溶于甲醇(82.7 ml) (5.9 g),用热水重结晶,得无色晶体1[(4.32 g,和30%氢氧化钠(9.19 ml)的混合溶液,加入氯苄57. 6% (以3计)],mp 263~ 266C[文献[2]:收率(9.37 g, 0.074 mol),回流反应6 h,冷却后静置过48%(以3计), mp 263 ~ 266C]。元素分析、夜。浓缩除去甲醇,加入水(18ml),用乙酸乙酯提取HNMR、IR和MS确证结构。(15 mlX3),合并有机层,用30%氢氧化钠溶液(15mlX3)洗涤后再用饱和食盐水洗至中性,用无水硫参考文献:酸钠干燥。过滤,滤液浓缩后得油状物3(11.22 g，[1] Kontoghiorghes GJ, Agarwal MB, Grady RW，et al.85%)(文献[4:80%)。直接用于下步反应。Deferiprone for thalassaemia[J]. Lancet, 2000, 356(9227):428-429. .1,2-二甲基-3-苄氧基4吡啶酮盐酸盐(4)3 (11.22g，0.05mol)和甲胺盐酸盐[2] Kontoghiorghes GJ, Sheppard L, Chambers s, et al.New synthetic approach and iron chelating studies of(3. 65g, 0. 075 mol)溶于无水乙醇(58 ml)和水1-a1ksyl-2 methyI- 3-hydroxypyrid-4- ones[J]. Arzneim-(117 ml),加入氢氧化钠(4.7 g),室温反应3d。加Forsch, 1987 ,37(10):1099- 1102.入浓盐酸(9 ml)调至pH 2. 0,4C过夜析晶，抽滤，[3]__ Harris RLN. Potential wool growth inhibitors. Im-得淡黄色固体4粗品(12.85 g),用乙醇(120 ml)重中国煤化工ine and related 4(1H)-pyri-结晶,得无色晶体4纯品(9.58g)。MHC N M H G76.29(6):1329- 1334. .[4Dobbin PS，Hider RC, Hall AD，et al. Synthesis ，去铁酮(1)physicochemical properties, and biological evaluation收稿日期:2002 -05-29of N-substituted-2 -alkyl- 3- hydroxy-4 ( 1H )-pyridi-作者简介:高丽梅(1974),女,硕士,从事药物合成研究。nones :orally active iron chelators with clinical poten-Tel(Fax5268tial[J].J Med Chem, 1993, 36(17):2448-2458.E- mail : gadyjs@ 263. net中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003.34(11)●543●文章编号:1001-8255(2003)11-0543-02唑来膦酸的合成万嵘，汪海波(南京工业大学理学院轻化工程系,江苏南京210009)摘要:咪唑和氯乙酸乙酯通过非均相反应合成咪唑乙酸乙酯,酸性水解得到咪唑乙酸盐酸盐,和三氯化磷、磷酸反应后再水解制得唑来膦酸。原料价廉易得.操作简便,反应总收率36%。关键词:唑来膦酸;高钙血症;合成中图分类号: R979. 9文献标识码:A唑来膦酸(zoledronic acid,1),化学名为[1-羟参考文献[4],用咪唑与氯乙酸乙酯在碱存在下,以二基-2-(1H-咪唑- 1基)亚乙基]二膦酸- -水合物,是氯甲烷为溶剂在亲核取代催化剂作用下进行N-烷美国诺华公司开发的高钙血症-线治疗药,于2000 .基化反应生成咪唑乙酸乙酯(2),酸水解生成咪唑乙年8月29日首次在加拿大获准上市,具有起效快、酸盐酸盐(3)。将3与三氯化磷、磷酸以氯苯为溶剂作用时间长、用药时间短及耐受性好等优点。但合成进行反应,水解后即可得到1。该法原料价廉易得，原料咪唑乙酸国内外均无销售，且已有合成工操作简便,反应总收率36%。反应式如下:艺[~3]存在收率低、操作繁琐、成本高等缺点。本文HQOHK_CO,CyHC() PC,Hro.(_)-a:N- -CH5. H20H2O.(2)HCI. H2OHCH2COOCHLCH3CHCO0H23渣用二氯甲烷(50 mlX2)洗涤,合并滤液及洗液,先实验部分常压后减压蒸除溶剂,再减压蒸馏收集134~咪唑乙酸乙酯(2)138C/0.67~0. 80 kPa馏分，得到无色油状物2咪唑(68 g，1. 0 mol)、氯乙酸乙酯(120 ml,(116 g, 75. 4%)。TLC[展开剂:二氯甲烷石油醚1.1 mol)、碳酸钾(156 g, 1.1 mol)、二氯甲烷(800(2:1)]显示单一斑点。ml )和亲核取代催化剂(3g),回流反应3h。过滤,滤咪唑乙酸盐酸盐(3)2(100g, 0.65 mol)与9 mol/L盐酸(1 L)回流收稿日期:2002 05-14.反应4 h。反应毕,减压蒸至近干,加入少量乙醇后作者简介:万嵘(1969),男. 讲师,从事医药及精细化学品的合析晶,过滤,滤饼用乙醇重结晶得到白色晶体3成与开发。Tel :025- 3587440(85g，81. 7%),mp 194~ 195C(文献印]: 193 ~E- mail :jswanrong@ 163. com195 C),含量≥99% (高氯酸法滴定)。Synthesis of DeferiproneGAO Li-Mei,SONG Dan- Qing'*ZHANG Zhi-Nan2(1. Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical S中国煤化工1 College, Beijing 100050;2 Beijing Union Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences .MHCNMHG*. Brjin 100ABSTRACT:Deferiprone, a new oral medicine of iron-cnelauing agent was synthesized from 3- -hydro-xy- 2- methyl-4- pyridone via hydroxyl protection with benzylchloride, N- methylation and deprotection in anoverall yield of 49%.Key Weferiprone ; thalassaemia; synthesis