丙烯酰胺的毒性研究

第35卷第4期卫生研究Vol 35 No 42006年7月JOURNAL OF HYGIENE RESEARCH513文章编号:10008020(2006)04-0513-03综述丙烯酰胺的毒性研究韩嘉媛综述张淳文审校南京医科大学公共卫生学院应用毒理研究所南京210029摘要:丙烯酰胺作为一种常见的化工原料,在工业中广泛应用,是职业环境中的一种污染物。近年来,科学家提出丙烯酰胺存在于高温加热的淀粉类食品中,威为非职业人群暴露的一个重要途径,引起了有关各方的关注。本文就丙烯酰胺可能引起的神经、生殖、胚胎发育毒性以及与肿瘤的关系做一综合报道关键词:丙烯酰胺毒性研究中图分类号:R994.4文献标识码:AToxicity study for acrylamideHan Jia-yuan, Zhang Chun-wenInstitute of Applied Toxicology, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, ChinaAbstract: Acrylamide is one of the most important chemical materials, which has been widely used in industry. It isne kind of many contaminants in occupational environments. However, it has been reported that starchy foods cooked atgh temperature contain a certain amount of acrylamide. The main acrylamide exposure route for non-professionalpopulation is intaking of high-temperature starchy foods. In this review, the studies for tumorogenesity, neurotoxicityreproductive and developmental toxicity possibly caused by acrylamide were reportedKey words: acrylamide, toxicity study丙烯酰胺是一种常见的化工原料,类在20世纪80年影响神经系统,促进癌症的发生,影响生殖和发育等代之后已经对丙烯酰胺的毒性有了充分的认识。自从2002H2年瑞士国家食品监督局首次报道在高温加热食品中发现丙烯酰胺以后,再一次引起了各国科学家对丙烯酰胺的关注。丙烯酰胺分子式为CHNO,在常温下是一种白色固体结晶,无味,易溶于水,可以与酸、碱及氧化剂等发生反应,有强的反应活性。据报道丙烯酰胺的年需求量从1999年的1.70亿磅增丙烯酰胺的结构加到2003年的2.05亿磅,而且近两年需求量仍在逐年增加丙烯酰胺对健康的危害主要表现为对神经系统的损伤丙烯酰胺应用在许多方面,但主要利用在聚丙烯酰胺的合成增加肿瘤的发病率,对生殖毒性和胚胎发育的影响等方面。过程中(90%)。聚丙烯酰胺可做为土壤调节剂、污水处理剂并应用于化妆品造纸、纺织、合成染料粘合剂隐形眼镜、食1神经系统毒性物包装材料和耐高压纤维工业等方面。在电泳分离蛋白质的对丙烯酰胺的暴露研究结果均显示丙烯酰胺可以引起神实验中也被广泛的应用。单体的丙烯酰胺有毒性复合体的经系统的症状。丙烯酰胺急性或亚急性中毒症状包括出现幻丙烯酰胺无毒性,但由于复合体中常常含有微量的单体,因此觉、记忆减退、失眠、言语不清等中枢系统症状。周围神经系在环境中、室内空气、饮水、食物包装材料中都可检测到单体统症状一般较晚出现。急性中毒一段时间后可出现感觉消丙烯酰胺的存在。在食物的加工过程中也可以生成单体丙烯失、震颤、步态不稳、四肢麻木、无力等周围神经系统症状。感酰胺。人群对丙烯酰胺的暴露是多途径的。职业环境中主觉神经受损症状要比运动神经受损症状出现较早,此外还有要是通过皮肤接触吸入粉尘或蒸气。对于普通人群则通过些职业暴露人群出现盗汗周围血管扩张排尿困难等自主饮用被丙烯酰胺污染的水吸烟以及食物摄入丙烯酰胺。虽神经功能素乱的症状。欧盟对没有适当个人防护而接触丙烯然丙烯酰胺可以被微生物降解,并且由于其具有高水溶性及肤暴露的情况下,发现周低脂溶性,所以不易发生生物聚集,也不易引起生物放大效围神中国煤化工丙烯酰胺的浓度相关应。但长期接触丙烯酰胺仍可对生物体产生不良作用:包括绝大CNMHG的环境下,神经系统症状逐渐加重。但在脱离该环境几个月到几年后会完全恢复基金项目:江苏省人事厅“六大人才高峰”A类项目(No.20041104) Calleman报道在大剂量暴露丙烯酰胺的工人中,丙烯酰胺血作者简介:韩嘉媛,女,硕士生红蛋白结合物的量与神经毒性有相关,而血浆中丙烯酰胺的514卫生研究第35浓度与神经毒性症状关系较弱。对生物标志物的检测结果显断裂,若同时伴有环原性谷光甘肽的缺乏,则会加重损伤的发示丙烯酰胺的含量以及曲线下的面积与神经系统的毒性效应生1。高度正相关2。丙烯酰胺的神经毒作用与剂量,染毒时间有关,和个体的3生殖毒性易感性有关。不同的年龄组对丙烯酰胺的神经毒性的敏感性丙烯酰胺的生殖毒性目前尚无人群资料可查。动物实验不同。 Husain等认为幼鼠对丙烯酰胺的神经毒性更敏感而中丙烯酰胺除引起生殖系统肿瘤,生殖细胞染色体变异,对精且认为丙烯酰胺可引起大脑不同部位不同神经递质的改变,子的形成,受精和对雌性生殖都有影响。丙烯酰胺染毒的雄毒作用效果发生于脑的特定部位。而日本一个家庭的病历性大鼠附属生殖器官,生精管萎缩精子数量减少,精子活动研究发现成年人比儿童的神经系统症状更严重,究其原因可度降低和畸形率增加,脱离暴露一段时间之后曲细精管会部能是成人比儿童对丙烯酰胺更敏感,或者是成人相对摄入了分恢复。还发现中毒后精子的活动度和曲线速率较对照组更多的丙烯酰胺。下降致使精子到达子宫腔时间延长。 Sakamoto等对幼实验动物反复暴露于丙烯酰胺后对神经系统的影响与人鼠以150mg/kg染毒后发现睾丸精子细胞核空泡和细胞肿胀类流行病学的结果相似。神经毒性的组织学变化包括感觉神的损伤,此外还见精子细胞和精母细胞的变性;而支持细胞经、末端运动神经、脊髓轴索、小脑 Purkinje纤维、视神经和听 Leydig细胞对丙烯酰胺有较强的抵抗力。神经以及自主神经的变性。坐骨神经、胫神经和尺神经等的Shiraishi对ddY雄性小鼠进行丙烯酰胺经口(500ppm)或脱髓壳样变。 Johnson等认为对大鼠通过饮水慢性暴露于丙腹腔注射(0、50、100ng/kg)染毒。经口染毒组3周后,或腹腔烯酰胺的未观察到损害作用的剂量( NOAEL)为每天0.5mg/kg注射染毒组11和12天后处死动物,发现睾丸重量与对照组bw和2mg/kgbw的剂量即会引起胫神经的变性损伤。而相比明显降低。精原细胞和初级精母细胞中非整倍体和多倍Burek等认为亚慢性饮水暴露于丙烯酰胺大鼠神经毒作用的体增加,核染色体改变,染色体碎片生成,染色质交换或单倍NOAEL为02mg/kgbw。对于1mg/kgbw和5mg/kgbw低剂量体,并且这些改变均有剂量和时间依赖性。同样Sega等观暴露的大鼠则可以完全恢复,以20mg/kgbw剂量染毒大鼠一察染毒后精子细胞中DNA断裂情况,发现染毒一天后早期精段时间后恢复144天,临床神经系统的症状可以部分或完全子细胞中DNA的释出开始增加,处于中晚期的精子细胞以及恢复,此结果与人群资料相类似。精子的DNA断裂最为严重211。腹腔注射中高剂量的丙烯酰胺都可引起在不同分裂期精子细胞内微核的产生和精子细胞2肿瘤的发生与甚因的改变微核中着丝粒的出现。xiao等证实了在不同分裂期的精肿瘤的发生与基因的改变有密切的关系,科学家在研究母细胞内可发现微核。丙烯酰胺对精原细胞无诱变作用丙烯酰胺的致癌作用的过程中发现了DNA加合物的形成,碱而对精子细胞到精子的形成过程中具有诱变活性。基的突变,染色体断裂等现象。在流行病学研究中考虑到人为了进一步闸明丙烯酰胺对生殖细胞的毒性, Holland等群实际的暴露情况,由丙烯酰胺引起肿瘤和基因改变的结果对小鼠受精卵着床前胚胎发育影响的显性致死和染色质加合不如动物实验明显。对职业暴露和饮食暴露于丙烯酰胺的人物的研究发现,显性致死研究所见的着床前丢失是由于着床群的流行病学研究未发现丙烯酰胺与癌症的关系6。最近前胚胎的异常,认为着床前丢失的实质原因是由于受精的失Muci等对瑞士女性的调査结果,显示丙烯酰胺的摄入与乳腺败而不是早期的胚胎毒性;同时对精子细胞,睾丸精子,附睾癌无关9,可能是由于丙烯酰胺的暴露剂量低于作用剂量,不精子的染色质加和物检测,发现在染毒9天后加合物的量达会引起癌症。到高峰。雌鼠与暴露于丙烯酰胺的雄鼠交配后会引起受动物实验中对大鼠通过饮水暴露于丙烯酰胺的研究中,精卵的染色体变异,这种变异是由于精子细胞的染色体发生饮水染毒剂量达到20mg/kgbw时,乳腺癌、甲状腺滤泡上皮变异引起,并且与剂量呈一种曲线相关关系。癌、口腔癌、子宫癌、睾丸间皮瘤、中枢神经胶质瘤等的发生率增加。 Demjanov等在光学显微镜和电子显微镜下观察癌变4胚胎发育毒性的睾丸,发现在染毒组和对照组睾丸鞘膜的形态没有区别,从当精子暴露于丙烯酰胺之后与卵子受精,受精卵在着床染毒组的睾丸间皮瘤细胞的形态和轻微的损伤认为其为良性前,着床后丢失和显性致死是最多见的丙烯酰胺的一种毒性变化,并且没有腹膜的种植和扩撒。反应)。 Edwards发现,雌鼠从受孕到分娩时的染毒剂量达Besaratinia等认为丙烯酰肢引起转c基因 BigBlue(r)小到200pm时,未见子代的形态畸形,对体重的增长也没有影鼠的胚胎成纤维细胞的突变,这个现象与G→C或A→G的碱响;当浓度达到400pm染毒剂量时,从受精至哺乳结束,与对基改变相关m)。同时 Neuhauser- klaus等也证实丙烯酰胺会引照组相比染毒组胎鼠的体重减低。而 renick等的研究认起哺乳动物体细胞的点突变。而欧盟认为丙烯酰胺对体为50pm的丙烯酰胺染毒剂量不会影响孕期、出生时乳鼠的外培养的哺乳动物体细胞,及实验动物的遗传毒性主要是引活力、活产数、哺乳期的死亡率和幼鼠的体重等,也不会引起起染色体分裂,而非基因的点突变。丙烯酰胺的代谢物环氧明显的脑有视神经,坐骨神经有一些微弱的结构变丙烯酰胺与DNA的加合物可以在染毒后的多个器官中检测化中国煤化工暴露于100pm或50pm到,但不能凭单个剂量对丙烯酰胺引起肿瘤的作用下结的丙CNMHG都比对照组有明显下降论4。体内丙烯酰胺引起的DNA损伤是一个慢性过程,是通的趋邓酰胺浓度胺对大鼠的发它的代谢物发挥作用。丙烯酰胺的代谢物环氧丙烯酰育具有毒性。丙烯酰胺的胚胎毒性有剂量依赖性胺比丙烯酰胺有更强的基因毒性,它们都可以引起DNA链的 Neuhauser-Klaus等认为对丙烯酰胺的胚胎毒性的主要作用对第4期韩嘉媛,等丙烯酰胺的毒性研究515象是间充质:孕鼠通过饮水暴露于75mg/kg剂量的丙烯酰胺1 Damjanovi I, Friedman MA. Mesotheliomas of tunica vaginalis testis of后,对胚胎进行组织学分析,发现肝脏,骨髓的造血系统以及Fischer 344(F344)rats treated with acrylamide: a light and electronmicroscopy study. In Vivo, 1998, 12(5): 495-502淋巴组织的发育不完全,多见胎盘出血l。Fild等对大鼠及12 Besaratinia A, feifer gp. Weak yet distinct mutagenicity of acrylamide小鼠的孕鼠进行丙烯酰胺染毒。大鼠的胎鼠中最多见的变异in mammalian cells. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(12): 889-896是多肋,但没有统计意义;对小鼠而言,在15mg/kg和45mg/kg13 Neuhauser- KLaus A, Schmahl W. Mutagenic and teratogenic effects of剂量组的孕鼠子宫重量和高剂量组每窝的胎鼠体重都有降低acrylamide in the mammalian spot test. Mutat Res, 1989, 226(2):157.的现象。肝脏重量成绝对的线性降低趋势,乳鼠后肢发现外Maniere I, Godard T, Doerge DR, et al. Dna damage and DNA adduct权现象。胎鼠的多肋畸形率随剂量成明显的递增趋势。受孕formation in rat tissues following oral administration of acrylamide. Mutat后进行丙烯酰胺染毒会引起小鼠的发育延缓m。雌鼠以Re,2005,580(1-2):11912925mg/kg的丙烯酰胺注射染毒,交配后随着染毒时间的延长15 Sega GA, Generoso EE, Brimer PA. Acrylamide exposure induces活胎数减少,吸收胎增加,活胎中畸形率也增加,证明了在受DNA synthesis in germ cells of male mice thatcorrelated with the temporal pattem of adduct formation in testis DNA精前高剂量急性中毒会引起早期的死亡和结构异常Environ Mol Mutagen, 1990, 16(3): 137-142Walm等对孕13天的胚鼠脑细胞进行培养认为丙烯酰胺会16 Puppet N, Tjaden Z, Fueller F,sta, DNA strand breaking capacity of抑制发育期大鼠脑细胞中多巴生成细胞的分化和发育)。acrylamide and glycidamide in mammalian cells. Mutat Res, 2005, 580(1-2):71-8017 Sublet VH, Zenick H, Smith K. Factors associated with reduced5小结fertility and implantation rates in females mated to acrylamide-treated丙烯酰胺作为一种常用的工业原料,应用广泛。而近年rats. Toxicology, 1989, 55(1-2): 53-67对食品加工过程中形成的丙烯酰胺被受各界人士的关注。啣18 Renick H, Hope E, Smith MK. Reproductive toxicity associated with啡,香烟和高温加热的食品是人类暴露于丙烯酰胺的主要途acrylamide treatment in male and female rats. Toxicol Environ Health径。动物实验已经证明了丙烯酰胺具有神经、生殖、胚胎发育986,17(4):45747219 Sakamoto J, Kurosaka Y, Hashimoto K. Histological changes of毒性以及与肿瘤发生的关系,虽然流行病学研究还没有丙烯rylamide-induced testicular lesions in mice. Exp Mol Pathol, 1988, 48酰胺的临床症状,但是仍可检测到丙烯酰胺的DNA加合物和蛋白质加合物,因此长期暴露于低浓度的丙烯酰胺还是对机20 Shiraishi. Chromosome aberrations induced by monomeric acrylamide in体有潜在的危害,丙烯酰胺对人类的危害还需进一步的研究。bone marrow and germ cells of mice. Mutat Res, 1978, 57(3): 313-32421 Sega GA, Generoso EE. Measurement of dNa breakage in specific germ-acrylamide, using an alkaline-elution6参考文献procedure. Mutat Res, 1990, 242(1): 79-87I Dybing E, Sanner T. Risk assessment of acrylamide in foods. Toxicolo 22 Collins BW, Howard DR, Allen JW. Kinetochore-staining of spermatidsci,2003,75:7-15micronuclei: studies of mice treated with X-radiation or acrylamide2 Calleman C]. The metabolism and pharmacokinetics of acrylamide:Mutat Res,1992,281(4):287-294ns for mechanisms of toxicity and human risk es23 Xiao Y. TatesIncreased frequencies of micronuclei in earlyMetab Rev,1996,28(4):527-590permatids of rats following exposure of young primary spermatocytes to3 Husain R, Dixit R, Das M, et al. Neurotoxicity of acrylamide inacrylamide. Mutat Res, 1994 309(2): 245-253developing rat brain: changes in the levels of brain biogenic amines and 24 Russell LB, Hunsicker PR, Cacheiro NL, et al. Induction of specificactivities of monoamine oxidase and acetylcholine esterase, Ind Health987,25(1):1928Mutat Res,1991,262(2):101-1074 Burek JD, Albee RR, Beyer JE, et al. Subchronic toxicity of acrylamideHolland N, Ahlbom T, Turteltaub K, et al. Acrylamide causeadministered to rats in the drinking water followed by up to 144 days ofpreimplantation abnormalities in embryos and induces chromatin-adductsrecovery. J Environ Pathol Toxicol, 1980, 4(5-6): 157-182in male germ cells of mice. Reprod Toxicol, 1999, 13(3): 167-1785 Johnson KA, Gorzinski S], Bodner KM, et al. Chronic toxicity and 26 Edwards PM. The insensitivity of the developing rat foetus to the toxiconcogenicity study oneffects of acrylamide. Chem Biol Interact, 1976, 12(1): 13-18Fischer 344 rats. 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