蒿甲醚的合成研究

山东化工●20.SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY2013年第42卷蒿甲醚的合成研究陈忠忠,张炎斌2 ,张甲春2(1.上虞新和成生物化工有限公司,浙江上虞312369;2.浙江新和成股份有限公司浙江新昌312500)摘要:通过-锅法将青嵩素直接还原醚化结晶得到嵩甲醚。其中影响蒿甲醚合成的因素有硼氢化钠的用量、催化剂的用量、反应温度及时间的选择。通过正交实验法来确定反应的合适工艺参数。关键词:蒿甲醚;催化剂;-锅法中團分类号:TQ460.6文献标识码:A文章编号:1008 -021X(2013)06 -0020 -031实验中和至pH值为6 ~7,开始减压回收至剩余部分甲1.1 试剂与仪器醇后,加水析出黏体,用丙酮溶解去除盐类杂质后,青蒿素,甲醇,硼氢化钠，高氯酸,碳酸氢钠，减压回收掉全部丙酮,经乙醇水溶液二次结晶烘干纯化水，乙醇,丙酮，以上试剂工业级电子天平,低后得到白色晶体。考察硼氢化钠的用量催化剂高温冷冻箱,旋转蒸发仪,恒温水浴锅,真空干燥箱。氯酸的用量、反应温度和反应时间对β-蒿甲醚的.1.2实验方法影响"。称量100g青蒿素溶解在2500mL的甲醇中,搅2结果与讨论拌充分溶解后降温加人还原剂硼氢化钠,加完反应2.1硼氢化钠的用量对反应的影响2h后薄层色谱测样,反应完全保温2h,加入约25mL称量100g青蒿素,在其他因素不变的情况下，高氯酸后测pH值为1 ~2后,在10C左右反应8h,调节硼氢化钠的用量看对β -蒿甲醚收率的影响见薄层色谱测样反应完全后在保温1h,加入碳酸氢钠表1。表1调节硼氢化钠的用量对β-蒿甲醚收率的影响实验号硼氢化钠/g高氯酸/mL反应温度/C反应时间/hβ-蒿甲醚/g3021049.1202:39.55047.24048.748.5由表格可以看出当硼氢化钠加人量偏低时,还应的杂质较少,β-蒿甲醚在产物中所占的比例要原反应不完全,双氢青蒿素产量低,继而β -蒿甲醚比其他催化剂的反应高,收率也相应的提高,结果见产量也偏低;当硼氢化钠加入量偏高时,β-蒿甲醚表2。的产量并未增加多少,增加了成本。故当硼氢化钠由表2可以看出高氯酸加的少,反应不完全;加为30 ,35 ,40g,β -蒿甲醚产量比较高。的多反应过头,副产物变多。而高氯酸用量在15,2.2催化剂的选择 和用量对反应的影响25 ,30mL时,β -蒿甲醚产量比较高(2]。通过实验发现,用三氟化硼乙醚络合物做催化2.3反应温度对 反应的影响剂,虽然工艺稳定性好,但在反应过程中需要氮气保通过多次的实验发现:醚化反应温度过高,虽然护,而且用量较大;用盐酸作催化剂的缺点是用量控反应时间可以缩短,但产生的杂质会增多且不易控制要求比较严格,易产生水解,影响产品质量;硫酸制反应进程;如果温度太低,则反应较慢,杂质相应的催化效果太过,安全系数太低;三氟乙酸反应比较的减少,不过不利于工业化生产,结果见表3。好,但来源困难,价格贵。用高氯酸,催化速度快,反中国煤化工收稿日期:2013 -03 -10.MHCNMHG作者简介:陈忠忠( 1973- ) ,山西洪洞人,大专,工程师,从事精细化工、医药化上的研元。.第6期陈忠忠,等:蒿甲醚的合成研究●21●表2用高氯酸钾为催化剂对 β-蒿甲醚收率的影响实验号硼氢化钠/g高氯酸/mL反应温度/C反应时间/hβ-酱甲醚g130837. 81546.549.13(301047.935表3反应温度对反应 的影响β-蒿甲醚/g37.8247.5547.02041.2.由表3可以看出温度偏低,反应不完全,产量偏2.4 反应时间对反应的影响低;温度偏高,副产物变多,产量偏低。而温度控制反应时间对反应的影响见表4。在5 ~15C时,β -蒿甲醚产量比较高[3]。表4反应时间对反应 的影响38.82548.549.41S49.5由表4可以看出反应时间短了,反应不完全,产比较合适。量偏低;反应时间长了,产量基本不变,但浪费了反3正交实验应时间,增加了成本。故反应时间控制在6 ~ 10h时正交实验见表5。表5正交实验试验号β-蒿甲醚/g .1:41.22:442.149.345.14C47.240l048.245. 1K145.943.544.8<245.548.947.145.4[346.8中国煤化工由此可以得出该反应的最佳条件为A3B2C2D3,.MHCNM HC盟度为10C,反.东化工●22●SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY2013年第42卷应时间为10h,高氯酸用量为25mL。重结晶2次可以得到纯的β-蒿甲醚。4实验验证最佳条件6母液的后处理称量100g青蒿素溶解在2500mL的甲醇中,搅β-蒿甲醚重结晶后的母液的成分为:a-蒿甲拌充分溶解后降温加入还原剂硼氢化钠,加完反应醚约占90% ,β-蒿甲醚约占8%。经实验发现,可2h后薄层色谱测样,反应完全保温2h,加入约25mL以采用高氯酸做催化剂,将粗醚部分转化为双氢青高氯酸后测pH值为1~2后,在10C左右反应8h,蒿素,一般收率在40% ~ 50%左右,可以降低成薄层色谱测样反应完全后在保温1h,加入碳酸氢钠本(4中和至pH值为6~7,开始减压回收至剩余部分甲7结论醇后,加水析出黏体,用丙酮溶解去除盐类杂质后,通过单因素实验和正交实验得到- -锅法制蒿甲臧压回收掉全部丙酮，经乙醇水溶液二次结晶烘干醚的优化条件为:硼氢化钠用量为40g,温度为后得到白色晶体。平行做3次实验,看得到β-蒿10C ,反应时间为10h,高氯酸用量为25mL,β-蒿甲醚为46.7%。甲醚的产量,结果见表6。表6最佳条件下的实验参考文献[1]李 英,虞佩琳,陈-心,等青篙素衍生物的合成试验号理论值/g实际值/g收率/%[M].科学通报,1979(14) :667 - 669.10549.146.6[2]邢其毅裴伟伟,徐瑞秋,等基础有机化学([J].3版,北46.5京:高等教育出版社,2005.49.647.2[3]中国科学院上海药物研究所.制备双氢青蒿素的新方法:中国,95111573.1[P]. 1995 -03 -25.3次实验的β-蒿甲醚产量稳定,平均收率为[4]李志方,龚勇,朱 宇,等回收双氢青蒿素醚类衍生46. 7% ,优化的工艺参数可靠。物a-异构体的方法:CN 1106011[P]. 1995-08 -02.5粗醚的结晶由于a-蒿甲醚的极性大于β-蒿甲醚,所以[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典:第二部[M].北京:化学工业出版社,2005.用极性小的溶剂利于a -蒿甲醚的除去。故采用极[6]陈亮维,王存志,吴庆伟蒿甲醚的晶体结构分析[J].中性溶剂和水的混合溶液,如甲醇-水,乙醇-水或者国医药杂志,000,31(10) :450-452.丙酮-水。由于甲醇、丙酮的毒性相对于乙醇要大的多,所以采用乙醇水的混合溶液来提纯蒿甲醚。(本文文献格式:陈忠忠,张炎斌，张甲春.蒿甲醚的经过多次实验, -般采用70% ~ 80%的乙醇水溶液合成研究[J].山东化工,2013 ,42(6) :20-22. )eweeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeceeeee(上接第19页)[9]吴桂成,林保平,沈章平.防老剂RD工艺技术进展[].化工时刊, 2005 ,19(5):54-57.[1]崔淑芳,朱之锋,邓玉霞.不同厂家防老剂RD性能的比[10]沈章平,罗拥军.防老剂RD的质量改进技术[J].江苏较[].橡胶科技市场, 2007(8):15-17.化工2003,31(1) :24 -28.[2]张英合成橡胶防老剂RD工艺路线的选择[J].石化[1]吴桂成高质量防老剂RD的合成与工业化研究[D].技术与应用，20,22)111-114.南京:东南大学,2006.[3]李淑娟,范山鹰,周乃东,等.防老剂RD中有效成分含[12]王效书,陈志明.防老剂RD的合成技术分析[J].轮胎量的测定[J]. 橡胶工业,2007 ,54(7):437 -439.工业，2005,15(12),711 -715.[4]张振坤,刘郁,时光霞. 橡胶防老剂RD有效成分的测[13]陈美凤,李霞. 橡胶防老剂RD合成条件优化的研究[J].菏泽学院学报,2010,32(2) :60 -63.定[J].橡胶工业, 2009 ,56(12) :761 -763.[5]李淑娟,范山鹰,周乃东,等.防老剂RD中有效成分含[14]刘郁,刘连新,时光霞. 橡胶防老剂RD工业合成工艺优化[J].广州化工, 2010,38(4) :69 -70.量的测定[J].橡胶工业, 2007, ,54(7) :437 -439.[6]王效书防老剂RD的反应机理及杂质形成的探讨[J].[15]卫锋. 橡胶防老剂RD工业过程优化[D].徐州:徐州工业职业技术学院,2011.弹性体, 2005 ,15(1):761 -763.[7]赵雪娜,王琳琳,赵顾. 不同有效成分含量防老剂RD[16]时光霞,刘郁,宋海朋防老剂RD合成工艺工业优化[J].广州化工, 2010,38(12):162 - 163.对胶料性能的影响[J].橡胶科技市场,2011(4) :26 -[8]雒和明,王毅,苟国俊.防老剂RD生产现状与展望28(本文文献中国煤化工老剂RD合成线.MCHCNMH[J].甘肃科技, 2002(5) :53.路浅析[J]! w尔r上,us ,T2iv1:18 -19,22. )