塞克硝唑的合成

Strait Pharmaceutical Journal Vol 22 No.9 2010(9) 在20~ 40C下,将(S)-1-苯乙胺(35.55g, 0.2919mol. 3实验结果L~1)滴加入含有8(156. 1g, 0.4887mol.L-')的乙酸乙酯溶液总收率为26.24%.经红外、核磁共振谱,质谱及元素分200.0mL中。混合物40C下搅拌1h后，在4七搅拌过夜。过析确证结构。IR(KBr, cm~1)1743; 1HNMR(D2O, 8)1.34.滤析出的固体,真空干燥后的粗品用甲醇重结晶得白色粉末1.84(m, 6H),3.09(dt, 1H,J=3. 12Hz和J= 10.6Hz), 16(m,状固体9 119.0g, 收率57.03%，[a] D20-28.6。(C= 1,1H),3.68(s, 3H), 3.82(t, 3H), 3.94-3.97(d, 1H),7.25-7.42MeOH)。([文献报道收率)59.06%}(m, 5H); MS(m/e)234(MH* );元素分析C4 H2oCINO2:C,2.8盐酸右哌甲酯(1) 将 9<119.0g, 0.2787mol.L-1)置于62.33;H,7.47;N,5.19;C, 13.14,实测值C, 62.33;H,7.34;三颈瓶中，加入甲醇250mL.室温下通入干燥的HCl气体，N,5.23;Cl, 13.12。TLC检测原料消失,旋去部分甲醇,冰箱中静置,有固体析4 小结出,抽滤,乙酸乙酯洗许,真空干燥,得白色粉末状固体1该工艺收率与文献报道基本持平,但简化了反应步骤并70.55g, 收率93.84%, mp220 ~ 2232C, [a]D087.0。(C=1,缩短了反应时间,降低了成本。MeOH)。[文献报道收率197.2%, mp222 ~ 224 , [a}D2087参考文献(C= 1, MeOH)][1)Arie, G.,. Igor, Z., Anton, s., et al, Process For The Preperation Of2.9精制印)将1(70.55g, 0.2615mol+L-1)加入74~75CDexmethylphenidate Hydrochloride[P] . United States Patent, US 7,的84.30mL的热水中,升温至80~82C,至溶液澄清,后冷却(2)GREENE T. w., WwUTS P.G.M.,有机合成中的保护基) (M].247,730 B2, 2007/07/24.至室温(20~ 2C),得到有固体悬浮的液体,加入37%依HaI第三版，M,上海,华东理工大学有机化学教研组, 2004:518.26. 17g的，滴加过程中维持内温低于25C,滴毕后，冷却至0(3] Mahavir P.. Bin H., Oljia R.. et sl.Resolution of(士)-thea~5t,室温下搅拌30min, 过滤,冷水(0~ 5C)洗旅, 50~Methylphenidate with(R)-(土)-Bi naphtyle2.2'-diylhydrogen Phos.55C下干燥得白色结晶状固体1(64.14g. 91.82%), mp222~phate:0.5M Equiv of Resolving Agent Is Better than 1M Equiv U].223C, [a)D*987(C= 1, MeOH)。[文献报道收率92.97%,mpOrganic Process Rsearch & Development, 2000, 4:55-59.222 ~ 224C , [a}D2988(C= 1, MeOH)]。塞克硝唑的合成薛小兰(福建生物工程职业技术学院福州350002)摘要:嘉克硝哇的合成工艺以2.甲基_s硝羞味唑作为起始原料,与环氧丙烷一步反点，在传统工艺上经优化条件后,能有效的提高寡克硝唑的收率到57%左右。关键词:盍克硝唑;合成;S.硝基咪唑中图分类号:R914.5文献标识码:A文章缩号: 1006-3765(2010)-09-0213-02塞克硝唑(Secnidazole)又名Flagenty), 化学名为:1-(2-羟性、酸性或碱性条件下,通过2-甲基-5硝基咪唑与氯丙醇、环基丙基)-2.甲基-5-硝基咪唑。塞克硝唑与甲硝唑、奥硝唑、替氧丙烷或环氧丙烷硫酸酯反应制得。硝唑同属于5-~硝基咪唑类抗原虫和厌氧凿药物,而目前寡克这几种反应途径中,环氧丙烷路线(见图1)反应条件溢硝唑e被世界卫生组织推荐作为唯一单剂量治疗阿米巴痢疾和,较易实现产业化:在酸性条件下，2.-甲基-5.硝基眯唑与环的药物”。它作用于原虫或厌氨菌的生长期,破坏DNA链氧丙烷反应引入1-(2-羟丙基)侧链- -步 制得塞克硝唑。该法或抑制DNA的合成,导致原虫和厌氧菌死亡;对泌尿生殖器工艺简单,操作方便,环境污染较小,产品质量稳定,生产成本内滴虫、肠道及组织内阿米巴原虫和贾第鞭毛虫等有较强的相对较低，具有良好的工业化前景,因此我们采用2-甲基.5杀灭作用。塞充硝唑最早由法国Rhone Poulence公司开发,由(4)硝基咪唑作为起始原料,与环氧丙烷一步反应,优化工艺CharlesC等人于1965年制备出，在法国申请专利,于1980年条件后,能有效的提高塞克硝唑的收率到57%左右。在瑞士首次.上市(2)。1文献报道合成路线[3,4)HOOH塞克硝唑是2-甲基-5硝基咪唑的加成術生物,可以在中中国煤化工作者简介:薛小兰,女(1979.2-)。毕业于福建教育学院。职称:助.YHCNMH G.西兀聘吐百胝路线理实验师。联系电话;0591 - 8802368213 :海峡药学2010年 第22卷 第9期2实验部分12.. 5mol.L~的氢氧化钠溶液调至pH8 ~9,再静置析晶,过2.1药品及仪器 2.甲 基_5-硝基咪唑(远城医药发展有限公滤,用3x 40mL水洗,干燥,得茨黄色塞克硝唑粗品。结果司).环氧丙烷(中国上海飞祥化工厂,AR).85%甲酸(广州化(见表2)。学试剂厂,AR)。德国Elementar公司Vario Micro Cube元素表2不同反应时间试验结果分析仪,德国Bruker 公司VERTEX 70型红外光谱仪，瑞士HPLC检测(面积归一法)反应温度性状收事懋点Bruker公司AV400型核磁共振仪。目标产物(%)杂质(%)2.2 合成(5) 为提高塞克硝唑的产事,我们对工艺做了优化Sh黄色晶体42.8% 72.3~76.5 76.4223.58选择。本研究主要考察了反应过程中反应温度、反应时间对黄色晶体57.4% 73.1-75.0 83.7316.27目标产物塞克硝唑的产率及纯度的影响。黄色晶体57.6% 74.0~78.178.2921.712.2.1反应温度选 择:于带有拎凝回流装置250mL的三口瓶中加入150mL85%的甲酸,再加入2-甲基-5硝基眯唑随着滴加时间的延长，目标产物的量增加到一定程度后19.02g(0.15mol!L-),磁力搅拌待固体溶解后.先降低温度再增加较慢.因此选择7h为该反应时间。至0C左右,再缓慢滴加环氧丙烷26mL(0.45mol.L-"'),约2.3结构测定[间) 元素分析:计算值:C 45.41%. H 5.95%，30min滴完,继绫在0下搅拌30min,将溶液分按质量分为3N 22.70%. 0 25.95%。实测值:C 45.73%,H 6.01%， N份,分别升温至15.30、50C保温反应7h。反应完毕,分别于22.64%，0 25.92%。 FTIR; wOH = 33447cm~'; wa =110C下减压蒸去大部分溶剂,再加100mL水,搅拌约30min,1526cm~'; NCH2、CH3 = 2980-3110cm~1 .-NMR: 8 ( ppm,静置析晶,过滤,滤饼可用水洗后回收;滤液及洗液用400HZ, CDC3):1.329-1.347(d, 3H, (OH)C-CH3), 2.519(s,12. Smol.L '的氢氧化钠溶液调至pH8~9,再静置析晶，过3H, -CH3),4.013-4.070(m, 1H, CH2), 4.478-4. 520(m, 1H,滤,用3x 40mL水洗,干燥,得淡黄色塞克硝唑粗晶。结果(OH)CH),7.920(s, 1H,眯吗环H)。(见表1)。3讨论表1不同反应温度试验结果本产品在使用传统工艺合成基础上,优化了工艺参数,采用30C左右保温反应7h所合成的产品经元素分析、红外、H反应温度性状收率光谱检测核磁,符合塞克硝唑的结构,且产率较传统工艺有I5C黄色晶体 35.4% 77.2~83.574.1125.89较大的提高。30C黄色晶体57.0% 72.8~76.482.28参考文献50C黄色晶体 48.2% 77.1~83.371.3729.63(1]周燕文.<塞克硝唑的药理和临床应用)U].广西医学, 2002,24(10):1585- 1589.2.2.2反应时间选择:于带有冷凝回流装置250mL的三口[2]林森,贾路路等.<中国医药工业杂志> [] .2007, 38(12):828-830.瓶中加入150mL 85%的甲酸,再加入2-甲基-5硝基咪唑[3)浙江苏泊尔制药有限公司，塞克硝唑的制备方法:中国,185080619.02g(0. 15mol.L- "),磁力搅拌待固体溶解后,先降低温度[P] .2006-10-25(CA2006, 145 :489234).至0C左右,再缦慢滴加环氧丙烧26mL(0. 45mol'.L-"),约[4)于俊杰.光学活性塞克硝唑的合成研究[D).南昌大学, 2006,4.30min滴完,继续在0C下搅拌30min,将溶液分按质量分为3(5)陈芬儿主编.有机药物合成法[M).北京:中国医药科技出版社，1999, 4(1):529-530.份,升温至30C分别保温反应5h.7h.9h。反应完毕,分别于[6] Nagarejan K, Arya VP, Shenoy SJ, Shah RK, Goud AN&Bhat GA,Indian J Chem, 2001, 18B(197):629.静置析晶，过滤,虑饼可用水洗后回收;滤液及洗液用欢迎订阅二0一0年《海峡药学》中国煤化工MYHCNMHG●214●