阿折地平的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39 (3)●163●阿折地平的合成张恺'，薛娜”，杜玉民'*，郭永刚，李玉宽'(1.河北医科大学药学院，河北石家庄050017; 2. 河北化工医药职业技术学院，河北石家庄050026)摘要:二苯甲胺和环氧氯丙烷经亲核取代、闭环、酯化、氨解等反应制得3,3二氨基丙烯酸1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯乙酸盐(6).另由间硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯在浓硫酸催化下反应制得2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯(7)。6和7再经Michael加成、闭环制得抗高血压药阿折地平，总收率约36% (以二苯甲胺计)。关键词:阿折地平:抗高血压药:钙拮抗剂:合成中图分类号: R972*.4文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2008)03-0163-03Synthesis of AzelnidipineZHANG Kai', XUE Na, DU Yu-min'*, GUO Yong gang', LI Yu-kuan'(1. School ofPharmacy, Hebei Medical University, Shjiazhuang 050017;2. Hebei Chemical and Pharmaceutical College, Shjiazhuang 050026)ABSTRACT: Azelnidipine was synthesized from benzhydrylamine and epichlorohydrin via nucleophilicsubstitution, cyclization, esterification and ammonification to give 1-benzhydrylazetidin-3-yl 3,3-diaminoacrylate ace-tic acid salt, which was subjected to Michael addition with isopropyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate(7) with anoverall yield of 36% based on benzhydrylamine. Compound 7 was synthesized fom m-nitrobenzaldehyde and isopropylacetoacetate in the presence of H2SO元Key Words: azelnidipine; antihypertensive; calcium antagonist; synthesis阿折地平(azelnidipine, 1),化学名为2-氨基-1,4-二己基碳二亚胺(DCC)作用下生成氰乙酸1-二苯甲基-氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯3-氮杂环丁酯(4)，后者由乙醇醇解得到的亚氨醚甲基-3-氮杂环J基)-5-异丙酯,是日本Daiichi Sankyo5,依次经氨气和乙酸铵处理得3,3-二氨基丙烯酸公司研发的二氢吡啶类长效钙拮抗剂, 2003年首次在1-二苯甲基-3~氮杂环丁酯乙酸盐(6)4。日本上市。本品可选择性作用于L-型钙通道，临床主要另用间硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丙酯在浓硫用于治疗轻度或中度的原发性高血压、肾障碍伴高血酸催化下(文献[4以等摩尔乙酸和哌啶制得的盐作压及重症高血压等疾病"。为催化剂)脱水，制得2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙本研究参考相关文献[-5),用二苯甲胺(2)和环酸异丙酯(7),收率89.5%(文献4: 65%)。6和7经氧氯丙烷进行亲核取代，再分子内闭环后得1-二苯Michael加成闭环得1粗品，与甲醇形成甲醇复合物甲基-3-氮杂环丁醇(3)[23], 3与氰乙酸在N,N"-二环后再与环已烷共沸除去甲醇得1纯品”，纯度99.2%(HPLC法)。改进后工艺(图1)的总收率为35.6%(以收稿日期: 2007-10-08二苯甲胺计)。作者简介:张恺(1981), 男,硕士，从事新药开发工作。实验部分Tel: 013833197539E-mail: zhk810728@l63.com1.-苯里基3_氯杂环丁醇(3)通讯联系人:杜玉民(1956)， 男，教授，硕士生导师，从事药物合中国煤化工氯丙烷(4.62g,成研究。Tel; 0311-862656240.05,IYHCN M H G避光条件下搅拌.E-mail: yumindu@yaboo.com.cn●164●中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2008, 39(3)NCCH2COOHHC- -CH-CH2ClH2N-CH1)CHzOH, 36hDCC, l0h2)回流18h3)NaOH23HN、9口1C2HsOH, HCINEC-CH2-C-0-. HCI48hC2HsO口5I)NH3H2Ni●HOA2)HyCOONH4, lb, 55CHNCH3HzC-C-CH2 -C-0-CHO2N.CH H2S04O2N、76+7- NaOHHzCHyC~ N个 NH2图1 1的合成路线36h，加热回流18h, 冷却后过滤，滤饼用丙酮层用水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤,(30ml)洗涤，待用。滤液和洗液合并，蒸于后加滤液蒸干，剩余物于40C减压干燥，得无色固体入甲醇(60ml)，再回流18h， 减压蒸干溶剂，加3(7.81g, 65.6%)， mp 106.1~108.1C(文献[):收入丙酮(60ml),过滤，滤饼用丙酮(30m1)洗涤，率中国煤化工与前面得到的滤饼合并，加入乙酸乙酯(50ml)和^TYHCNMHGT酯(4)6mol/L氢氧化钠溶液(20ml)，搅拌20min,有机3(11.9g, 0.05mol)、 氰乙酸(4.25g，0.05mol)中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(3)165●和DCC(11.2g, 0.055mol)溶于无水THF(250ml)阿折地平(1)中, 55"C搅拌10h,过滤,滤液浓缩后加入乙酸乙酯6(13.85g, 0.05mol)、7(19.15g, 0.05mo1)、氢氧化钠(80ml)和水(20ml),搅拌10min,过滤,滤液静置分(1.8g, 0.045mol)和异丙醇(300ml)加热回流1h,减压层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤,滤液浓缩，蒸出溶剂,剩余油状物中加入乙酸乙酯(100m1),用水剩余物用无水乙醇重结晶,得无色晶体4(13.34g, .(30m1)洗涤,无水硫酸钠干燥后过滤,滤液蒸千,得87.5%), mp 107.2~107.8C(文献(:收率93%, mp褐色黏稠状1粗品。加入甲醇(150ml),氮气保护下回98~101C)。'HNMR(CDCl)8: 3.08~3.11(m, 2H,流1h, 5"C搅拌1h,过滤,得淡黄色晶体,加入环已烷CH2), 3.59~3.62(m, 2H, CH2), 3.47(s, 2H, NCCH),(100ml), 50'C搅拌30min, 60"C减压蒸干溶剂,得淡4.38(s, 1H, CH(Ph)2), 5.17(q, 1H, COOCH), 7.18~黄色固体1(24.7g, 82.7%), mp 119.1~120.5"C(文献5:7.40(m, 10H, Ar-H)。收率85.6%，mp 121~123'C)。纯度99.2%(HPLC法)。3,3-二氨基丙烯酸1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯乙'HNMR(CDC1)8: 1.08[d, J=6Hz, 3H, CH(CH)2], 1.26[d,酸盐(6)J=6Hz, 3H, CH(CH)], 2.33(s, 3H, C&-CH), 2.6l(t, 1H,4(15.3g，0.05mol) 和乙醇(2.3g, 0.05mol)CH), 3.04(t, 1H, CH), 3.50(t, 1H, CH2), 3.62(t, 1H, CH),加至氯仿(500m1)中，-5C通入氯化氢.4.24[s, 1H, NCH(Ph)], 4.92~5.02(m, 3H, CH(CH)2,(30min)，同温静置48h.通入氮气(20min)，蒸COOCH, C.-H), 6.02(brs, 1H, NH), 6.10(brs, 2H, NH),干溶剂，剩余物溶于氯仿(500ml), -5C通入氨7.15~8.16(m, 14H, Ar-H)。气至饱和(约1h)，加入25%氨水(100ml)，搅拌至沉淀全溶，有机层用水(50ml)洗涤，无水硫酸参考文献:钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，残留物溶于[1] Wellington K, Scott LJ. Azelnidipine[J]. Drugs, 2003,63(23): 2613-2621.乙腈(50ml)，加入乙酸铵(4.24g, 0.055mol),2] Gaetner VR. Cyclization of 1-alkylamino-3-halo-2-alkanols55C搅拌1h，趁热过滤，滤饼用乙腈(10ml)洗to 1alkyl-3-azetidinols[J]. Tetrahedron Lett, 1966, 39:涤，合并滤液和洗液，冷却后静置析晶，过滤，4691-4694.滤饼于40"C减压千燥，得无色晶体6(14.7g, 75%)3] Anderson AG, Lok R The syntbesis of azetidine 3-carboxylic(文献[4]: 87%)，mp 131.2~ 132.6C.acid[J].J 0rg Chem, 1972, 37(24): 3953-3955.2- (3-_硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯(7)[4] Kobayashi T, Inoue T, Kita z. Novel 2-Amino-1,4-间硝基苯甲醛(7.55g, 0.05mol) 和乙酰乙酸dihydropyridine calcium antagonists. II. Synthesis andantihypertensive effects of 2-amino-1,4-dihydropyridine异丙酯(10.8g，0.075mol) 于室温搅拌10min,冰derivatives having N,Ndialkylaminoalkoxycarbonyl groups浴控温于5C以下，缓慢滴加浓硫酸(4ml),滴毕at 3- and/or S-position[J]. Chem Pharm Bull, 1995, 43(5):搅拌过夜。加入水(100ml)，搅拌10min，过滤,797-817.滤饼依次用10%碳酸氢钠溶液洗至碱性、水洗至s] Yoshida H, Miyata H, Inoue T, et al. Production of中性，用95%乙醇重结晶，得无色晶体7(12.3g,dihydropyridine derivative: JP, 1116570[P]. 199-04-27.89.5%)，mp 90.1~90.6C (文献(:收率65%,(CA 199 130: 338025)mp 91~95'C)。中国煤化工MYHCNMHG