巴洛沙星的合成

Chinese Jounal of New Drugs 2005 .Vol.14 No.9中国新药杂志2005年第14卷第9期[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].2000年版.二部.[参考文献]北京:化学工业出版杜,000.附录80.4] 胡吕勤，刘敏，邵荣光,等.力达霉素效价单位及效价测定方[1] Hu儿， Xue YC, Xie MY，etal. A new maconolelar anitumor法的确定[J}.药物分析杂志,2004, 24(5):543 - 546.antibiotic, C-1027: I. Discovery, taxonomy of producing organism,[5] Zhen YS,Xue YC. Use of murine spernalogonial asy幽prescreen forfermentation and biolgical activity[J].J Antibios, 1988, 41(11):antiturmor dnugs.A]. Prve 13日 Iot Congr Chemother[C]. Vienna.1575- 1579.1983.38.2]许永杰，李电东，甄永苏.具有强烈杀伤肿瘤细胞活性的新抗(接受E期:2005-04- 10)肿癟抗生索C-1027分了作用机制[].中国科学(B辑), 192,(8):814- 819.巴洛沙星的合成朱仁发',王效山2(1中国科学技术大学化学系,合肥230026;2安徽中医学院药学院,合肥230031) .[摘要]目的:合成巴洛沙星。 方法:以1-环丙基-6,7-二氟-1,4二氢-8-甲氧基-4氧代喹啉3_羧酸乙酯为原料,在乙酐中经硼酸螫合,与3-甲氨基哌啶缩合,再经水解得喹诺阐类抗菌药巳洛沙星。结果与结论:目标化合物经红外光谱垓磁共振谱和质谱确证其化学结构,总收率58.3%。[关键词] 巴洛沙星;喹诺酮类抗蓄药;药物合成.[中图分类号] R914.5;R978.1[文献标识码] A[文章编号] 1003 - 3734(2005)09- 1162 -03Synthesis of balofloxacinZHU Ren-fa' ，WANG Xiao-shan2(1 Department of Chemistry, University of Science and Technology of China, Hefei 230026，China ;2 School of Pharmacy , Anhui College of Tradional Chinese Medicine, Hefei 230031 , China)[ Abstract]Objective :To synthesize beloloxacin . Methods: Balofloxacin was synthesized from ethy1 1-cyclopropy-6, 7-difluoro-1 ，, 4-dihydro-8- methoxy-4-oxoquinoline 3-carboxylatle via boron chelation fllowed bycondensation with 3- methylaminopiperidine and hydrolysis. Results: The chemical structure of the largetcompound with an overall yield of 58.3% was confirmed by IR , NMR and EI-MS . Conclusion: Balofloxacinwas attainable.[Key words ] balofloxacin; fluoroquinolones; synthesis巴洛沙星(balofloxacin,1)化学名为1-环丙基-6-和软组织感染。氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(二甲胺基-1-哌啶基)-4~_氧按文献[5~7]报道,1的合成可分为两类:一是代-3-喹啉羧酸二水合物,属于第三代喹诺酮类抗菌以1-环丙基-6,7-.氟-1,4- -.氢-8-甲氧基4氧代喹约,出口本中外制药株式会社与韩国choongwae制药啉-3-羧酸乙酯(2)为原料，水解生成相应的羧酸[$.后联合研究开发,为环内沙星的后继换代品种,于与3-甲氨基哌啶二盐酸盐缩合得1,总收率为2002年12月27日东韩国以商品名Q-Roxin上市"。42.2%l'6. ;二是以1.环丙基-6,7,8-三氟-1,4二氢4-本品对G'和G菌以及厌氧菌具有广谱抗菌作用,氧代喹啉-3-羧酸乙酯为原料,依次经酯基胺解、与对肺炎链球菌、肺炎杆菌、肺支原体、阴沟杆菌、流感3-甲胺基哌啶缩合、8位甲氧基化和酰胺水解等4步.嗜血杆菌有很强的抗菌活性21 ;本品的不良反应较.反应中国煤化工二法步骤较多,总环丙沙星小,对中枢神经系统、呼吸系统、循环系统收率YHCNMHGs基础,并进行相应的影响比氧氟沙星弱,光毒性也较小(3日,临床主要工艺改进458-105 ,最后水解去螯合得目标物1,总收用于敏感性引起的呼吸道、消化道、泌尿道以及骨骼率58.3%,适合工业化生产,具体合成路线见图1。一1162 一中国新药杂志205年第14卷第9期Chiner Joumal of New Dugr 2005 ,Vol.14 No.9H(95g, 78.0%), 直接进行下步反应。3巴洛沙星二水合物(1)的合成CH,CH, (CH,CO)"(CH,CH,)N DMSO在4(95 g,0.18 moL)中加入三乙胺(18 g.0.18 .moL)和95%乙醇350 mL,回流搅拌6 h,减压回收溶ncC°△3剂,得到1粗品75 g,再加无水乙醇600 mL、活性炭ClC-OH0.2g重结晶,得无色针状晶体1(60 g,78.0%)，CH,CH;OHmp121- 123C(文献"1 : mp122 ~ 124C),纯度99.5%(CH,CH2).N?△(HPLC归- -化法)。元素分析(Cxo Hx FIN,O%):测定值(计算值,%): C56.23 (56.46). H6.70(6.63), N9.78图1巴洛沙星的合成路线(9.88),F4.49(4.47)。IR解析:IR(kBr,cm“"):3 300~2 50(s,0- H),1 622.8(vs,C= 0),3 387(S,N -H)，实验部分I 325.3(m,C- N),1 045.3(S,C-F)。 EI-MS m/z:389熔点用Reichart 型熔点仪( Austia)测定,温度计(M+ )。' HNMR(DMSO)8:8.62(2-H,s),7.64(S-H,d),未经校正;结构确证在中国科学技术大学理化科学实4.11(11-H,m),1.07(12,13-H,m) ,3.04~ 3.32 (15-H.t,验中心测定,元素分析仪为Elementar vario EI-W型;d),1.65(16-H, m),1.16~ 1.93(17-Hl,m),2.52(18-H，Magna- 750型红外光谱仪(icolel公司),KBr压片m),2.75- 3.53(19-H,t,d),2.25<20-H.s).3.68(21-H,法;核磁共振仪为Briker- DMX - 400MH2型,三甲基s)。"CNMR(DMSO)8:150.30(2-C) ,106.58(3-C),176.22硅烷(TMS)为内标;质谱仪为Finnigan FTMS200型;(4-C),106.39<(5-C,J),155 .63(6-C.J),139.70(6-C,J), .岛津Lc- 10AV高效液相色谱仪;岛津UV -2201型145.67(7-C, J), 120.45(8-C, J), 134.08 ( 10-C),40.74紫外分光光度计;1-环丙基-6,7- : :氟-1,4二氢8_甲氧(11-C) ,8.97(12-C),8.84(13-C),51.04(1S-C,J),24.45基4.氧代喹啉3_羧酸乙酯为江阴市永达化工有限公(16-C), 30.33(17-C), 56.16(18-C), 56.26(19-.C,J)，司生产(PLC.99.07%),3-甲 氨基哌啶二盐酸盐为南3.2020-C).62.69(21-C), 16.622C)。经结构确京广通医药化工有限公司生产(GC.98.69%),其余试证,与文献(”相符。剂均为市售分析纯或化学纯。讨论1 1.环丙基-6,7-二氟.1,4二氢-8-甲氧基4氧代喹啉-3_羧酸根_O' ,0*-二乙酸根合硼(3}的合成在1的合成中,将1-环丙基-6,7-二氟-1,4二氢-在装有回流冷凝管、温度计和搅拌器的1000 mL 8-甲氧基4-氧代喹啉-3_羧 酸乙酯在乙酐中,与硼酸三口烧瓶中,加入硼酸(15 g,0.25 molL),乙酸酐(102整和成3,再与3-甲氨基哌啶缩合,省去了水解生成相g.1 mo.),在室温下搅拌30 min后,缓慢加热至回流，应的羧酸步骤,提高了产率;在4的合成中,尤制得粗2h后停止加热,待反应冷至室温后,滴加1.环丙基-品,不经精制,直接进入下一步 ,节约了流程:另外在46,7.二.氟-1,4二氢8甲氧基4氧代喹啉-3-羧酸乙酯到1的制备中,不采用强碱NaOH水解后用10%的盐(2)(82 g.0.25 moL),加热回流4 h.降至室温,减压浓酸调节pHi) ,而采用三乙胺在乙醇中水解,增加了产缩至1/3体积.加入冰水400 ml,搅拌,过滤，滤饼分品结构稳定性.从面保证最终产品1的品质。别川1水(100 mL x 2)和95%乙醇(100 mLx 3)洗涤,干[作者简介]朱仁发(1963-),男，博士,副教授,主要从事燥,得白色固体3(97 g. 收率95.8%),mpl13~ 11616新药研究和药物中间体的研究工作。联系电话:(0551)(文献() :95. 1% ,mp13-117C)。3607453 ,E-mail: xrf@ uste cdu.cnc2 1-环丙基6-氟-1,4二氢8甲氧基.7-(3.甲氨基[参考文献]哌啶1_基)4氧代喹啉-3.羧酸根=O',0*.二乙酸根[1] 廖暖，从欣,廖清江. 2002尔世界上市的新药[J].药学进展，合硼(4)的合成2003,27(3):190- 193.在3(97 g,0.23 mol.)中依次加入3.甲氨基哌啶2]中国煤化工i ubc si二盐酸盐(43 g.0.23 moL)、三乙胺(92 g0.46 moL)YHCNMHGIogakai Zasshi, 1995.43和一甲亚砜350 mL,于90°:搅拌同流8 h.减压网收3: Mantani K.Msteumoto M,Onable Y. a al. Redued potnrici溶剂，将残余液加入300 mL饱和氯化钠溶液中搅of a loroprnolorn anibar tral ogent with a meluay goup al ahe 8拌、静置,过滤，固体用水洗涤，得到淡黄色粗品4positionin wice imdiaed with long waredengh UV lighiJ].一1163 一中国新药杂志200年第14卷第9期.Chincse Jourmal of New Druge 2005,Vo1.14 No.9:8] Takagi N, Fubasmi H, Matsktho H. (67-uine-e8-akoxyrManutani K, Otabe Y, Naganuta M，a al. Pholallergenieity of a1ylopoppy-1, 4-a-3o3-3qioioenarbaxcic sid0*.0o0 )fruroguinolone anibcerial agent with a fuorine substituent at the 8-bis (ayauxy-O) boratc and the sal thereof, and the prearing nethodof the same[P1. US,5157117, 1992- 10- 20.Phamacol App Skin Physiol , 1998,11(4-5):232 - 240.9] Iwata M，KimuraT, Fujiwara Y, et nl. Preparation of akoxyfI-[5] Masuzama K, Suzue s, Hirai K, a al. 8 aukupolonorboaoioaupquinocarborxylie acid derivatives a mediea bacericides[].aeids und salts thereof[P]. US,5043450,1991 -08 - 27.即P,241206, 1987- 10- 14.6] Ao H, Kuroda T, Kawasaki K, et al . 8-mebhaxy-quinolonecarboxylie[10] Lui N, Panekue H. Process four lhe preparation of fouoroqui-acid deivatives [P]. US,5677316.1997-10- 14.olonecardroxylie acids[P]. US, 6590101 ,2003- 07-08.[7] Ochi K, Shiouizu H. Mehod of producing qinonarborali arcidderivative[P].US ,5869661,1999 - 02 - 09.(接受日期:2005 - 03-03)清开灵注射液致注射部位剧烈放射性疼痛及原因分析邱静林' ,陈德海3(1福建省漳州市芗城医院,漳州363000;2福建省漳州市中医院,漳州363000)[关键词]清开灵注射液;注射部位;放射性疼璃;药物不良反应[中围分类号] R286[文献标识码] B[文章编号] 1003 - 3734(2005)09- 1164-01患者,女22岁,军人,2004年7月初因身体疲劳,导致讨论:清开灵注射液乃中药复方制剂,一般为肌内注射，身体发热，咳嗽3d,加重ld,于某日上午到其部队卫生所就2-4 mL:d"' ;重症患者静脉滴注,20-40 mL.d-' ,以10%葡葡诊。经查:体温38.7心,心常96次.min~'.血压100/68糖注射液200 mL或氯化钠注射液100 ml稀释后使用。有表ooHg,咽部允血,初步诊断为风热感冒致扁桃体发炎。门诊证恶寒发热者慎用。其不良反应主要有过敏反应、皮疹、药物给予柴胡注射液2 mL,im,约0.5h后体温有所下降,但中午热等"。虽有该药致过敏性荨麻疹!”、过敏性休克及致死1、时体温上升,故给予酚氨咖敏片(又名扑感敏片、克感敏片，诱发精神症状间、急性喉梗塞°1、支气管哮喘0]、高烧'8:等报道，每片内含:氨基比林0.1 g、对厶酰氨基酚0.15 g、咖啡因30但注射部位剧烈放射性疼痛的不良反应较为少见。mg.马来酸氯苯那敏2 mg)1片,po ,并遵医嘱多喝水,随后体本例不良反应叮能由于其杂质鞣酸等刺激性成分的含温开始下降,到晚上.时体温又升,体温连续反复厂2d,且咳量偏高,或其渗透压及plIl 值控制不当所致;还可能与注射嗽症状加重,d3米我院就诊。经检查:体温38.7C,心率100速度偏快有关,注射速度过快会导致心悸或胸闷等全身反应次.min"',血压105/70mmHg,红细胞平均体积(MCV)1I3几和注射部位的严重疼痛。(正常值为80- 94L),白细胞(WBC)7.3x 10°.L"',X线透视[作者简介i邱静林(1962-),女,副主任药师,主要从事医可见肺部有部份纹理变粗,其余正常。初步诊断为肺炎。给院制剂及临床药学工作。联系电话:(0596 )2044045, E- mail; .予清开灵注射液(内含:板蓝根、金银花、栀子、水牛角珍珠248325262 @ qq. com。母.黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸等,由I'州明兴制药有限公司[参考文献]生产,批号:MC.3207)40mL+5%葡萄糖氯化钠注射液(福州海王福药制药有限公司生产,批号:040311A09)500 mL ,静[1潘学田.中国药品实用手册iM1.2002年版(中成药专册).北滴，岁红霉素(商品名:仁苏,江苏扬子江药业有限公司生产，京:中医古籍出版社.2002,271.批号:04030101)0. lSg, po , bid,及穿王消炎片(内含:穿心莲、[2」 余照明. 清开灵注射液皱过敏性荨麻惨3例[].新医学。1999,30(4):199.了哥王等中药,由广东罗定制药有限公司生产,批号:[3] 于淑花,张俊生.清开灭注射液致过敏性休克1例[J].中成040602)0.88 g(4片),po,tid。刚输液约0.5 min,患者即感注药19921(10):546.射部位剧痛难忍. A.疼痛瞬间向下放射,致整个于掌及于指[4]周荣斌,李爱民 .清开灵让射敏药物反应致死1例UJ].中华内科杂志, 1998 ,37(7):450.疼痛、胀麻,拔掉输液管后患者即感疼痛减轻。再次输注时]杨官成.清开灵敛精神症状3例[J].中国医院药学杂志，调慢输注速度,又出现注射部位的剧烈放射性疼痛。初步排199,17(11):521.除了注射操作方面的问题,考虑为药物方面原因。停用清开[6] 陈少茹 ,张翼.清开灵注射液致急性喉梗塞1例[J].中国医院灵注射液后,注射部位的激烈疼痛随即逐渐减轻,约5min后[7]中国煤化工。败支气管哮喘I例[J].中疼痛消失,继续服用其他药物。此后患者未再出现上述不良反应症状。患者因症状未能得到有效控制，温度再次上升，[8] 江恒奎，冯春荣.清开灵针致高烧2例[J].中草药, 1997，,MYHCNMHG于d2要求住院治疗。给予克林霉索注射液0.45g(50 mL),28(5):294.iv,bid。住院治疗1周后,患者体温恢复正常.痊愈出院。(接受日期:2005 -06- 30)一1164 一