溴他西尼的合成

溴他西尼的合成李立威'，程志刚”，马学功2 (1.荆门职业技术学院药学院，蘭北荆门4800;0 2.武汉百科药物开发有限公司,武汉4306)摘要:目的研究澳他西尼的合成。 方法以3~涣苯胺为起始原料， 经过成环、氧化、扩环等反应得到目标产物。结果用该合成路线得到澳他西尼，純度≥99%，结构经核磁共振氢谱确证，总收率为12.4%，高于文献报道收率(4.8%)。 结论本合成方法具有反应条件温和、质量易控制、转化率高等优点。关键词:涣他西尼;合成中图分类号: R916文献标识码: A文章编号: 1001 -2494 (2008) 16-1275 -03Synthesis of Bretazenilu Li-wei，CHENG Zhi-gang', MA Xue -gong' (1. Colle of Pharmacy, Jingmen Technical Cllege, Jingmen 400,China;2. Wuhan Biocause Pharmaceutical Development Co. , Lad. ，Wuhan 430056 ,China)ABSTRACT: OBJECTIVE To study the synthetic process for bretazenil. METHODS Bretazenil was synthesized from 3-bromoaniline by cyclization, oxidation and ring enlargement reaction, elc. RESULTS The purily o[ the product was above 99%. Thestructure of bretazenil was verifed by 1 H-NMR. The overall yield was 12. 4%，which was higher than reported yield (4.8% ).CONCLUSION It is proved to be a method with mild condition, high quality and good yield.KEY WORDS: bretazenil ;ynthesis溴他西尼是苯二氮革类GABA受体部分激动q.CcH(OH,剂，作为抗焦虑药物，最早由罗氏公司开发。^NH,NHOHCI BTashma等"研究发现，溴他西尼可以抵消五甲烯, 10四氮唑引起的痉挛，在抗痉挛剂量(125 ~ 250CH.COOHCH.CO)Ou此g. kg~'),溴他西尼与吡斯的明(100 ug●kgI', im)、阿普罗芬(4 mg.'kg', im)合用，可预防沙林和索曼中毒。溴他西尼在50 ~ 400ug.kg~'剂量时，有良好的抗焦虑活性，与安定arkk相比，肌无力不良反应很小，因此作为保护中枢神经系统的成分之一，有明显的优势。Nut[2]提出溴他西尼可以产生与酒精类似的愉悦的精神效围1澳他西尼的合成路线果，而避免攻击性、恶心、协调性丧失和健忘Fig 1 Synthesis of bretazenil症、肝损伤等不良反应。从这个特性出发，可以开发出更好的社会化药物。文献[34)报道1的合成路线有多种,本实验以1仪器与试剂YRT-3熔点仪(天津大学精密仪器厂), Wa-3-溴苯胺(2) 为起始原料，与水合氯醛、盐酸羟ters 1525型高效液相色谱仪，检测器为Waters .胺反应，再在浓硫酸作用下成环，得到4-溴靛红2487 ( Waters公司)，INOVA -600核磁共振仪(4)，双氧水氧化生成5~溴靛红酸酐(5),再与L.(Varian公司)，Finnigan Trace 质谱仪( Finnigan脯氨酸反应,得到苯并二氮杂革二酮(6), 最后公司)。与氯化磷酸二乙酯、异氰乙酸叔丁酯反应得到溴他节物开发有限公司.西尼(1)，合成路线见图1。自制，中国煤化工t剂。THCNMHG作者简介:李立威,男,正高职高级工程师● 通讯作者:程志刚,男,工程师Tel:(027 )4222393E-mail: champion88@ 163. com中国药学杂志2008年8月第43卷第16期Chin Pharm J.2008 August, Vol.43 Na. 16●1275●2方法与结果 .至170 C继续反应0.5 h,冷却，用氯仿(3 x502.1 N- (3-溴苯基) 2-羟基亚胺基乙酰胺(3)mL)提取，水洗(3x50 mL),无水MgSO,干燥，的合成减压蒸去溶剂，加入少量乙酸乙酯，析出类白色固18 g无水硫酸钠(0. 13 mol),加人到150 mL体1.2 g,纯度99.5% ( HPLC), mp 230 ~230.6水和11.6 g水合氯醛(70 mmol)中。3~溴苯胺.C，收率68%。(文献(4): mp231 ~232 C,收率6.3mL(58mmol)加人到6mL10mol●L~盐酸35% ).'H-NMR (CDCI,) 8: 8.88 (1H, s, NH),和50 mL水中制成溶液。将3-溴苯胺溶液加入上述7.49, 7.51 (1H, dd, H-9), 7.21 ~ 7.27 (1H,溶液中，有沉淀生成。再将15g羟胺盐酸盐m, H-8), 7.02, 7.05 (1H， dd, H-7), 4.12 ~(0.22 mol)与水70 mL形成的溶液加人其中，混4.14 (1H, m, H-11a), 3.87 ~3.95 (1H, m,合液慢慢加热至沸腾，回流20 min,冷却，过滤，H-3), 3.53~3.63 (1H, m, H-3'), 2.71 ~2.73滤饼用水洗，干燥，得到浅黄色固体约10.7 g,(1H, m, H-1), 2.03~2.11 (3H, m, H-I', Hmp 160~161 C,收率76%。(文献|4]: mp 161 ~2, 2')。 MS (m/z): 296 (M*," Br, 9.32%),162 C,收率83%)。294 (M',"9Br, 9.66%), 70 (100%)。2.24-澳靛红 (4)的合成2.5 (13aS) -8-澳-9-氧-11, 12, 13, 13a-四 氢-将21 mL浓硫酸加热至60 C，慢慢加入4.0g9H-咪唑[1, 5-a]吡咯[2, 1-c] [1,4] 苯并化合物3 (16.4 mmol)，温度保持在60~80 C，二氮杂革-1-羧酸叔丁酯(1) 的合成加毕，混合液在80 C搅拌1 h。冷却，倒人210 g化合物61.0g (3.4 mmol)于DMF 7 mL碎冰中，搅拌,过滤，滤饼用水洗，干燥至恒重，中，降温到-30 C左右，加入氢化钠1 g,控制温得到黄色固体，为4~溴靛红和6-溴靛红的混合物。度在-15 C以下，继续搅拌1.5 h,滴加氯化磷酸混合物在60 C溶于30 mL 10%氢氧化钠溶液中，二乙酯1mL,继续反应1h。同时将DMF6mL冷为暗黑色液体，加入30 mL醋酸酸化，搅拌0.5 h,却到-20 C,加入1 g叔丁醇钾，再加入1.2 mL冷却至35 C,析出沉淀，过滤，水洗，干燥，得异氰乙酸叔丁酯，-20 C放置0.5h,备用。将备到桔黄色固体2.6 g,纯度99.0% ( HPLC), mp用的溶液滴加到上述溶液，控制温度在-15 C以271.2-272.6 C，收率60%。(文献(4): mp272 ~下，滴加完毕在-15 C继续反应1 h,再慢慢升温273 C，收率50%)。至10 C反应约1 h。反应完毕,用醋酸将反应液调2.3 5-澳-2H-3， 1-苯并嗯嗪2, 4 (1H) 二酮到中性pH 7,加人约10 mL冷水中搅拌10 min,(5)的合成用二氯甲烷萃取(2x20 mL),水洗有机层(3x化合物42g (8.8 mmol)加入醋酸10 mL、20 mL),干燥有机层，慢慢升温浓缩，加入一定浓硫酸约0.3 mL,混合溶液加热到30 C,滴加量的乙酸乙酯，析出固体，冷却，抽滤，用冷乙酸30%的双氧水3.6 mL,滴加完毕后逐渐升温，在乙酯洗涤，抽干，干燥得白色产品0.63g,纯度60 C开始反应，温度保持在80 C反应0.5h，溶99.3%(HPLC)，mp216~218C，收率45%。液为黄色悬浊液。冷却到室温，过滤，滤饼水洗,(文献[4): mp 200~203 C，收率43%;文献[)]:干燥得浅黄色固体约1.9 g，纯度98.5%mp 206 ~ 208 C)。' H-NMR ( CDCI3) 8: 7. 83(HPLC)，mp 260.3~261.8 C,收率89%。(文(1H，s, H4), 7.78, 7.80 (1H, dd, H5),献[4): mp 260 ~ 261 C，收率84% )。' H-NMR7.40~ 7.43 (1H, m, H-6), 7.27, 7.28 ( 1H,(DMSO-d6) 8: 11.83 (1H, s, NH); 7.51 ~7.55dd, H-7 )，4.75 ~ 4.76 ( 1H，brd， H-13a ),(2H, m, H-7, H-8); 7.11 ~7.22 (1H, m, H-3.82~3.83 (1H, m, H-11)， 3.50 ~3.57 (2H,6)。m, H-1I', H-13), 2.18~2.26 (3H, m, H-12,2.4 (11aS) 6-澳-1, 2, 3, 1la-四氢-5H-吡咯12', H-13'), 1.64 (9H, 8, Bu')。[2, 1-c] [1, 4]苯并二氮杂革-5，11 (10H) .二酮(6) 的合成3中国煤化工化合物51. 46g (6.0 mmol),加入DMSO 40T.H.CNMH G和6-溴靛红的混mL, L-脯氨酸1.0g (8.6 mmol),慢慢升温，在合物，具比例约为20:1，又献:「中不经纯化，直70 C反应1 h后,高真空下蒸去溶剂，油状物加热接投入下步反应，导致以后的反应产物均为混合Chin Pharm J,2008 Augut, Vol 43 No. 16中国药学杂志2008年8月第43卷第16期.物，浪费反应物料,并且难以分离。参考文献[56),REFERENCES1] TASHMA z, RAVEH L, LIANI H, et al. Bretaxenil, a benzodi-粗品用氢氧化钠溶解，先用醋酸酸化，析出结晶,azepine receptor partial agonist, as an adjunet in the prophylactic过滤即得4-溴靛红纯品，为目标化合物。滤液再treatment of OP poisoning[J]. J Appl Torxicol, 2001 .21 ( suppl1)115-119.用盐酸酸化，可析出6-溴靛红。2] NUTT D J Alcobol alerativea goal for psychopharmacology按文献'4),第三步反应用Cr03作为氧化剂,[J]. J Prychopharmacol, 2006 , 20(3): 318-320.氧化产物纯度只能达到70%左右，改用30%双氧3] MAGDEN W H, REINACH E K. Diaxepine drivative. US4353827 , USA, 4353827[ P].1982-10-12.水作为氧化剂，产物纯度可达到90%以上。粗产[4] KATSIFIS A C, MCPHEE M E, MATINER F, e al. Synlhesisof I2Babelled analogues of imidazobenzodiazepine receptor lig-物可用甲醇精制，精制后纯度可达到99%。按本ands[J]. Aut J Chem,1999 ,52(11):1061-1069.实验方法所得粗产物也可不需精制直接投入下步反5] TOKUNAGA T, HUME w E, UMEZOME T, et al. Oxindole应,不影响下步产物质量。derivatives as orally active potent growth hormone secretagogues[J]. J Med Chem, 2001 , 44(26) :4641-4649.综上所述，本合成路线有如下优点:①反应中[6] POLYCHRONOPOULOS P, MACIATIS P, SKALTSOUNIS A L,各步反应条件温和，简单易控，产物质量较好;②et al. Structural basis for the syntheis of indinubins as potent andseletive inibiois of glycogen syntbhase kinase-3 and cyelin-de-合成收率高，达12.4 %，高于文献i4]报道收率pendent kinases[J]. J Med Chem, 2004 ,47(4) :935-946.(4. 8%)。(收稿8期200707.01)中国药学会药物经济学专业委员会第一届委员工作会议在京召开中国药学会药物经济学专业委员会第- -届委员工T作会议于2008年7月26日上午在北京大学召开。中国药学会副理事长兼秘书长李少丽到会并作重要讲话。北京大学光华管理学院教授刘国恩,复旦大学公共卫生学院教授胡善联、陈洁,解放军总医院教授朱士俊,国家发改委药品价格评审中心主任卢凤霞,美国辉瑞(中国)公司公共事物及政策部总监关志强，以及来自北京大学医学部.南京大学.四川大学中国药科大学.沈阳药科大学、海南医学院等地的委员出席了会议。会议由药物经济学专业委员会副主任委员昊久鸿教授主持。中国药学会副理事长兼秘书长李少丽首先发表了热情洋溢的讲话,对专业委员会的成立表示热烈祝贺并代表常务理事会向主任委员.副主任委员颁发聘书。李少丽副理事长指出药物经济学专业委员会是中国药学会第十六个分支机构,是中国药学会百年华诞以后成立的第一个专业委员会,它的成立体现了药物经济学学科发展已趋于成熟;她殷切希望各位委员尽快熟悉药物经济学专业委员会的任务,明确专业委员会的定位,,积极组织国内外学术交流,掌握国内外学科发展动态,承担政府主管部门的任务,在推动科技进步、科技创新方面发挥其重要的学术作用。主任委员刘国恩教授在发言中提出,中国前正在经历前所术有的社会经济转型,推动着我国从经济增长到人类发展、从建设财政到公共财政的战略调整。让更多的人享受到改革、转型和发展的成果，教有和健康是其核心内容。中国药物经济学的发展具有非常重要的现实意义和深远的历史意义。药物经济学专业委员么的目标是引领中国药物经济学的健康发展,通过学科发展科学研究以及政策咨询,促进我国健康事业的发展和国家医药生资源的有效配置和使用。他布置了专业委员会近期的几项主要工作:①筹备10月18 ~20日在石家庄药学年会上举行药物经济学专业委员会成立大会.届时将邀请国内外知名专家学者做专题报告并举办圆桌论坛;②与中国医师协会合作完成《中国药物经济学评价指南》的初稿撰写工作;今年完成《药物经济学学科发展报告》;③完成中国科协委托的《药学名词》中新增药物经济学专业名问部分。刘国恩教授还指出,包括中国在内的亚洲地区,药物经济学最薄弱的环节是人力资源。因此,专业委负会必须承担起药物经济学队伍建设的重任,这需要长期的发展规划，希望本专业委员会能够在国内创建一- 个药物经济学研究的合作平台,引领该学科的发展和人才培养。副主任委员关志强、胡善联教授就药物经济学这一-交叉学科的发展方向及面临的机遇和挑战都相继做了精辟的演讲。与会的各位委员积极、踊跃热情的为做好本专业委员会的工作与发展献计献策,展开了热烈研讨,大家--致表示,作为第-届委员,将积极参与专业委员会工作,尽心尽力,为国家药物经济学的发展贡献力量。委员们一致同意将中国药学会药物经济学专业委员会的基本宗旨确定为:引领学科发展,指导政策实践,推动产业创新,促进合理用药。药物经济学专业委员会第一届委员会委员名单主任委员:刘国恩副主任委员:胡善联关志强吴久鸿( 保留1名)中国煤化工委员:(按姓氏笔划排序)于文明马爱霞 卢风霞史录文白慧良朱世俊,MYHCNMH G大魁李玉珍李幼平吴久鸿吴镭张命良陈洁陈盛断武志昂罗景虹胡善联顾海曾渝熊先军.[本刊讯]中国药学杂志2008年8月第43卷第16期.Chin Pharm J.2008 Augut,Vol. 43 No. 16●1277●.