Iniparib的合成

888●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(11)Iniparib的合成纪文华'，高乾善'*，李瑞梅’(1.山东省分析测试中心，山东济南250014; 2. 美国VRL实验室，马里兰州20705)摘要:对氨基苯甲酸经酰化、硝化、水解、重氮化及碘代反应制得4-碘-3-硝基苯甲酸，再依次与氯化亚砜、氨水反应生成聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂iniparib,总收率约35%。关键词: iniparib;: 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂:抗肿瘤药:合成中图分类号: R979.1*9文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2012) 1088-0828Synthesis of IniparibJI Wenhua', GAO Qianshanl*, LI Ruimei?2(I. Shandong Analysis and Test Center, Jinan 250014; 2. USA VRL International, Maryland 20705. USA)ABSTRACT: Iniparib, a poly-ADP-ribose polymerase inhibitor, was synthesized from 4-aminobenzoic acid byacetylation, nitration, hydrolysis, diazotization and iodination to give 4-iodo-3-nitrobenzoic acid, which was subjected toreaction with SOCI2 and ammonium hydroxide successively with an overall yield of about 35%.Key Words: iniparib; poly-ADP -ibose polymerase inhibitor;, antitumor agent; synthesisIniparib (BSI-201，1)，化学名为4-碘-3-硝性,再依次与浓盐酸/亚硝酸钠、碘化钾进行重氮化、基苯甲酰胺，是赛诺菲-万安特公司研制的聚腺苷碘代反应制得6，收率65% [51。二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，目前处于II期本研究参考相关文献I.6,以对氨基苯甲酸(2)临床研究阶段“。本品可阻止肿瘤修复化疗损伤与乙酐反应得对乙酰胺基苯甲酸(3)，3经硝化、的DNA,抑制肿瘤发展或加速其凋亡。但1不能水解得5。本研究用50%硫酸代替氢氧化钠1浓盐完全杀死肿瘤细胞，需与其他细胞毒抗肿瘤药如卡酸(5)，收率可提高到91%。6先后与氯化亚砜、氨铂(carboplatin)、 吉西他滨(gemcitabine) 等联合应水反应即可得131。改进后的工艺反应温和，后处.用(12)。理简便，适合工业化生产，总收率为34.5%。1的文献[3]用4-碘-3-硝基苯甲酸(6)与氯化亚合成路线见图1。砜在DMF中反应得4-碘-3-硝基苯甲酰氯，直接实验部分与浓氨水作用得1，总收率为40.5%。6主要有以对乙酰胺基苯甲酸(3)下合成方法:①对碘苯甲酸酯经硝化、酯水解反应将2(购自常州阳光药业有限公司，纯度99%，得到6*，总收率约52%，但原料不易得。②4-氨137g，1mol) 悬浮于乙酸(280g)中，80 C水浴加基-3-硝基苯甲酸(5)先与氢氧化钠成盐增加溶解热下搅拌至全溶。滴加乙酐(127.5 g，1.25 mol),收稿日期: 2012-05-21生成大量白色不溶物。2h后TLC显示反应完全[展作者简介:纪文华(1983-), 男，硕士研究生，专业方向: 有机合开剂:氯仿-甲醇.三乙胺(98:11:2)]。冷却成E-mail: jwh519@163 com至室温，反应液倒入冰水(约400 m1)中，抽滤, .通信联系人:高乾善(1964-)，男， 副研究员，从事新药研发及精滤饼用水洗涤后晾干，用乙酸乙酯-甲醇(1 : 1)细化工品合成。Tel: 0531-82605315重结晶，得中国煤化工91.1%)，mpE-mail: gaoqianshan@163.com246~ 247CNMHG%,mp246~中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(11)●889●COOH(Ac0)2H.SCNaNO/H,SO。_soch,KIH,SO,NCNO2NHNHCOCH,2”6图1 1的合成路线248 C )。体1(17.1g, 58.6%), mp153~ 155C (文献()!:4-乙酰胺基-3-硝基苯甲酸(4)收率40.5%, mp 152~ 155 C)。纯度99.1% [HPLC将3(89.5g，0.5 mol)悬浮于98%硫酸(450 g,法:色谱柱Inertsil ODS-SP柱(4.6 mmx250 mm,4.5 mol)中，快速搅拌下于0~ 5 C滴加65%硝酸5μm);流动相甲醇-乙腈-水(10:30:60);(97g，1.0 mol)和98%硫酸(200g, 2.0 mol)组成检测波长260nm;流速1m/min;柱温25C]。的混酸，滴毕继续在冰水浴中反应3 h。缓慢倒入ESI-MS (m/z): 315[M+Na]*; 'H NMR (600 MHz,冰水(1.5L)中，抽滤，滤饼用水洗涤后晾干，得DMSO-d,)8: 7.76(br s, 1H, NH), 7.89 (dd, J=7.8、黄色固体4(94.1 g, 84.0%)， 无需纯化直接用于下1.8 Hz, 1H, ArH), 8.25(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH),步反应。8.30(br s, 1H, NH), 8.40(d, J=1.2 Hz, 1H, ArH);4-氨基-3-硝基苯甲酸(5) ."C NMR(125 MHz, DMSO-d)8: 91.9, 123.7, 132.1,将4(89.6g，0.4 mol)悬浮于5%硫酸(500 ml)135.4, 141.6, 153.2, 165.3; IR(KBr)v(cm~): 3 408,中，搅拌下加热回流4h，冷却后过滤，滤饼用3178, 2253, 1 660, 1 605, 1 522。水洗涤后晾干，用丙酮重结晶，得黄色片状固体5(61.2g, 84.1%), mp286~288 C (文献[6:参考文献: .收率85%，mp284 ~ 286 °C )。1] O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen, JE, e1 al. Iniparib pluschemotherapy inmetastatic triple-negative breast cancer [J]4-碘-3-硝基苯甲酸(6)N Eng/ J Med, 2011, 364(3): 205-214.将5(36.4 g,0.2 mol)悬浮于50%硫酸(1L)中，2] 付亚磊.乳腺癌靶向治疗进展[J]. 中国全科医学, 2010,搅拌下加热回流0.5h,冰水浴冷却至0~5C，滴13(12B): 3939-3941.加10%亚硝酸钠溶液(152 g)，滴毕保温反应3 h,[3] Kun E, Mendeleyev J, Kirsten E. Aromatic nitro and nitroso过滤，得浅黄色重氮盐溶液，低温保存待用。compounds and their metabolites useful as antiviral and anti-tumor agents: US 5464871 [P]. 195-11-07. (CA 199, 124:将碘化钾(36.5 g,0.22 mol)溶于水(350 ml)中,145638)搅拌下于40 C缓慢滴加上述重氮盐溶液，滴完保4] Sapountzis I, Dube H, Lewis R, et al. Synthesis of温反应1.5 h。冷却后过滤，滤饼用水洗涤后晾干,functionalized nitroarylmagnesium halides via an iodine-得黄色固体6(53.6g,91.5%),mp208~ 210C (文magnesium exchange [J]. J Org Chem, 2005, 70(7):献'5]:收率65%，mp201 C)。2445-2454.Iniparib (1)[5] Monnereau C, Blart E, Montembault V, et al. Synthesis of将6(29.3g, 0.1 mol)溶于DMF(300 ml)中，new crosslinkable co-polymers containing a push-puill zincporphyrin for non-linear optical applications [J]. Tetrahedron,冷却至10 C,滴加氯化亚砜(35.7g, 0.3 mol)，滴2005, 61 (42): 10113-10121.完室温搅拌1h。缓慢倒入冷的浓氨水(600 m)中，[6] 赵彬，胡予敏,姜子文.5(6)-苯并三氨唑羧酸酯的合成生产黄色沉淀。搅拌10 min后加入水(1.5 L)，冰j.影像技术, 199, 11(2): 11-12.水浴中继续搅拌30 min后抽滤，滤饼用冷水洗涤后]陆海健,中国煤化工型活性染料的研减压干燥，再经乙腈(320 ml)重结晶，得黄色固究[)].染:YHCNMHG