Pelitinib的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(2)●125●Pelitinib的合成蔡继兰，杨展雄，杜有国，刘文杰(江苏奥赛康药业股份有限公司，江苏南京11112)摘要: 2-氨基-5-硝基苯酚经乙酰化、醚化及还原反应得3-乙氧基4-乙酰胺基苯胺，与2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯反应后闭环，经三氯氧磷氯代后与3-氯-4-氟苯胺反应得3-氰基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉，去乙酰保护基后与4-N,N-二甲胺基巴豆酰氯经酰化反应制得抗肿瘤药pelitinib,总收率约5%。关键词: pelitinib; 酪氨酸激酶抑制剂;抗肿瘤药;合成中图分类号: R979.1'9文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013)02-0125-03Synthesis of PeltinibCAI Jilan, YANG Zhanxiong, DU Youguo, LIU Wenjie(Jiangsu Aosai Kang Pharmaceutical Co.. Lid, Nanjing 21112)1ABSTRACT: Pelitinib, an antitumor agent, was synthesized from 2-amino-5-nitrophenol by acetylation,etherifcation, and reduction to give 3-ethoxy 4 acetaminoaniline, which was subjected to reaction with ethyl 2-cyano-3-ethoxyacrylate, cyclization, chlorination, deprotection and then acylation with 4-N,N-dimethylamino-2-butenoyl chloridewith an overall yield of about 5%.Key Words: pelitinib; tyrosine kinases inhibitor; antitumor agent; synthesisPelitinib(1)， 化学名为(E)-N-[4-[(3-氯-4- 氟上法得 1。苯基)氨基]-3~氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二.本研究综合相关文献[5-8],用价廉的2-氨基-甲胺基)-2-丁烯酰胺，是美国Wyeth公司研发的不5-硝基苯酚(2)经氨基保护、成醚、硝基还原及成可逆性表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，已完成喹啉环得7，7与三氯氧磷反应得3-氰基-4-氯-6-II期临床研究,临床可用于治疗晚期非小细胞肺癌、乙酰胺基-7-乙氧基喹啉(8)，8与9反应得3-氰结肠直肠癌等[14)。基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-乙酰胺基-7-乙氧基1主要有以下合成路线(5]:①用3-乙氧基4-喹啉(10)6.8]。 10与10%盐酸反应得117。另用4-硝基苯胺(16)与2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(17)溴巴豆酸甲酯(12)与二甲胺盐酸盐的THF溶液反反应成环得3-氰基-4-羟基-6-硝基-7-乙氧基喹应得4-N,N-二甲胺基巴豆酸甲酯盐酸盐(13), 13啉(18)，与三氯氧磷反应得3-氰基-4-氯-6-硝经水解、与草酰氯反应后得到157]。11 与15反应基-7-乙氧基喹啉(21), 21与3-氯-4-氟苯胺(9)即可制得1。1的合成路线见图1。.反应后还原得3-氰基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氨实验部分基-7-乙氧基喹啉(11), 11与4-N,N-二甲胺基巴豆2-乙酰胺基-5-硝基苯酚(3)酰氯(15)反应得1。②以3-氰基-4-羟基-7-乙氧向反应瓶中加入2(金坛市威德龙化学有限公基喹啉(19)经硝化、与三氯氧磷反应得21,再同司，80g, 0.52 mol)、冰乙酸(320 ml, 5.2 mol)升温至60C，滴入乙酐(87g, 0.83 mol)后反应3 h。收稿日期: 2012-09-13作者简介:蔡继兰(1964-)， 女，高级工程师，从事新药研发工冷却至室温，过滤，滤饼依次用水(50 mlx2)、正E。庚烷(50 mlx2)浩汐工幅组龙白 鱼固体3(94.0g,Tel: 025-5198919中国煤化工92.1%)，n:率92%，mp>E-mail; ajijlan@ask. pharm.comTYHCNM HG。126●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(2)HzH,NH2HqCNj●HCI H;. Brvi+nc^o^” CHH,COCH30CH3 O2N'jyC o1312178POChCIHC,入cHNO2NCHzC)HC’O2N_415H,C^ o'Hc^o^ sHsC222111↑POClH2C、OH1. Ha, 80CO2N、,aN2.10%K2CO,HzC^ o'H,C.20HsCyoi2N~HCyO HnHC∈oIN_HN、CNAc2O. HN、AcOHHc0CH$SO;HEiOHHCJ0HONO2↑80CK2CO3POCIHsCpoHCyONC、,CO21ErO、_ CO.Et HrCpcHcyoIN、N250TucHNyH,C~H,C~0NH2H;C~0IO2图11的合成路线(虚线为文献路线)250 C )。有限公司，76g, 0.5 mol)，加毕加热回流反应16 h。4-乙酰胺基-3-乙氧基硝基苯(4)冷却至室温，过滤，滤饼用THF(100 mIx2)洗涤, .向反应瓶中加入3(93 g，0.474 mol)、碳酸钾干燥得白色固体6(77g, 72.4%), mp>250 C (文(184 g，1.33 mol)和DMF(465 ml)，升温至60 C献(6.8]:收率70%，mp>250 C )。滴加溴乙烷(73.6g, 0.675 mol)，反应3 h后冷却3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉(7)至室温，加入水(1 L)，搅拌30 min后过滤，滤饼向反应瓶中加入6(60g，0.188 mol) 和依次用水(50 m1x2)、正庚烷(50 mlx2)洗涤，干Dowtherm(3.6 L)，氮气保护下于250 "C反应15 h.燥得灰白色固体4(97 g, 91.3%)， mp 164 C (文冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯-THF(1 : 1,献(68):收率89.1%，mp164~ 165 C)。100 mlx2)洗涤，干燥得灰褐色固体7(30 g,3-[(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯基)氨基]-2-氰58.9%),mp>250C(文献[6.8]:收率45%,基丙烯酸乙酯(6)mp>250 C )。'H NMR (DMSO-df)δ: 12.52(s, 1H),向氢化反应釜中加入4(75 g, 0.335 mol)、5%9.20(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.24(q, 2H),Pd/C(6 g)和甲醇(600 ml)，氢气置换空气，于氢2.15(s, 3H), 1.41 (t, 3H)。压(0.2 MPa)'下室温反应6h。过滤，滤液减压蒸3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉(8)干，剩余物中加入甲苯(440 ml)、THF(220 m1)和.向反应瓶虫加入7(20 g, 0.074 mol)和三氯氧2-氰基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(江阴市康达化工磷(160 ml,中国煤化工反应4h。冷IYHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44 (2)●127●却至室温，加至含碳酸钾(615g，4.43 mol)的水溶液后再反应3 h。TLC[展开剂:二氯甲烷-甲醇液(1.1L)中搅拌12h。过滤，滤饼用热水(50 mlx(1 : 1)]显示反应完成后，加入水(200 ml),加2)洗涤，干燥得灰色固体8(14.8g, 68.9%)， mp10%氢氧化钠溶液(20 ml)调至pH>11,搅拌1 h249~ 250°C (文献l68]:收率65%，mp250C)。后过滤，滤饼用水(50 mlx2)洗涤，干燥得灰白3-氰基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氨基-7-乙色固体1(5.8g，73.2%)，mp 196~ 198 C (文氧基喹啉(11献[5.7]:收率66%，mp 196.3~ 198.2 C)。纠向反应瓶中加入8(11.6 g, 0.04 mol)、9(5.82 g、度99% [HPLC法:色谱柱岛津C1g柱(16 mmx0.04 mol)、甲磺酸(1.5 ml)和乙醇(300 ml)，加热250 mm, 5 μm);流动相乙腈-水(15 : 85);回流6h。加入0.6 mol/L盐酸(600 ml)，于80 C柱温25C;流速1ml/min;检测波长264nm]。.反应24 h后冷却至室温，过滤，滤饼加至10%碳MS- ESI (m/z): 468[M+H]*; 'H NMR (DMSO-df)δ:酸钾溶液(300 ml)中搅拌3h。过滤，滤饼用50%9.68(br s, 1H, CO-NH), 9.46(s, 1H, 2'H), 8.99(s,乙醇(50 mlx2)洗涤，干燥得灰白色固体11(10.9g,1H), 8.3(s, 1H), 7.44(m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.80(dt, .68.5% ) (文献[6.8]: 63% )。MS-ESI(m/z): 3561H, J=5.6 Hz, J=15.4 Hz), 4.32 (q, 2H, J=7.0 Hz),[M+H]*; 'H NMR (DMSO-d) δ: 9.35(br s, 1H),3.07 (d,J=5.1 Hz, 2H), 2.18(s, 6H), 1.47(t, J=7.0 Hz,8.34(s, 1H), 7.70(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.38(m, 2H),3H)。7.25 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.15(m, 2H), 5.76(br s, 2H),3.23 (d,J=5.1 Hz, 2H), 1.48(t, J=7.0 Hz, 3H)。参考文献:4-N,N-二甲胺基巴豆酸甲酯盐酸盐(13)[1] Girunt TW, Wagner R, Grusch M, et al. 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The design of an orally反应瓶中加入13(14 g, 0.076 mol)、氢氧化钠active, ireversible inhibitor of the tyrosine kinase activity of(12.4g、0.31 mol)、水(80 ml)和甲醇(300 ml)，the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the human室温搅拌4h。加6 mol/L盐酸(约70 ml)调至epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) [J].J MedpH<2。蒸除溶剂，剩余物中加入丙酮(20 ml)Chem, 2003, 46(1): 49-63.析晶。过滤，滤饼干燥，得白色固体14(8.4 g,[6] Wissner A, Krishna SR, Tsou HR. Protein tyrosine kinase66.7% )(文献[n: 55% )。enzyme inhibitors: us, 20050059678 [P]. 2005-03-17.[7] Considine JL, Daigneault SC. Synthesis of 4- amino-2-Pelitinib(1)butenoy1 chlorides and their use in the preparation of向反应瓶中加入14(5 g，0.034 mol)、THF3-cyanoquinolines: wo, 2004066919 [P]. 2004-12-08.(80 ml)和DMF(3滴)，滴加草酰氯(3.1 ml,[8] Daigneault S, Michalak RS. Process for the synthesis of0.032mol)后室温反应3h。滴加11(6.18g,6-amino-4- (3-chlor-4-fluoro-phenvlamino) -7-ethoxy-0.017 mol)的N-甲基吡咯烷酮(NMP，90 ml)溶quinoline中国煤化工[P].20-03-24.YHCNMH G .