氨曲南的合成

●728●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(10)氨曲南的合成邓启华1”，张宏"”，黄文才'*(1.四川大学化工学院，四川成都610065; 2. 四川化工职业技术学院，四川泸州646005)摘要: trans-3(S)- 氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸和头孢他啶侧链活性酯经酰胺化、脱叔丁酯基得到a-型氨曲南。溶于无水乙醇后经脱色、过滤，加入少量β-型氨曲南的晶种，于5~ 10 C剧烈搅拌7 h后过滤，得到纯度99.5%的β-型氨曲南，溶剂乙醇残留量为0.3%。关键词:氨曲南:抗生素; 纯化;晶型转化:合成中图分类号: R978.1*1文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2009) 10-0728-03Synthesis of AztreonamDENG Qi-hual", ZHANG Hong', HUANG Wen-cail*(I. School of Chemical Engineering, Sichuan University, Chengdu 610065; 2. Sichuan College of Chemical Technology, Luzhou 646005)ABSTRACT: trans-3 (S) -Amino-4-methyl-2-oxoazetidine-1-sulfonic acid was amided with the activated thioesterof ceftazidime side chain and deprotection to afford a form aztreonam, which after dissolution in ethanol, decolorizationand filtration, seeded with β-form aztreonam and stirred for 7 hat5- 10 °C to give β-form aztreonam with 99.5% purityand 0.3 % residual ethanol.Key Words: aztreonam; antibiotic; purification; crystalline form transformation; synthesis氨曲南(aztreonam, 1)， 化学名为[2S-[2a,亚乙基]氨基]氧基]-2-甲基丙酸，是由美国施贵3β(Z)]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-宝公司研发的非典型β-内酰胺类抗生素，1984年4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代首次在意大利上市，临床主要用于治疗由敏感的革收稿日期: 2009-06-09兰阴性菌引发的感染,包括肺炎、胸膜炎、腹腔感染、作者简介:邓启华(1969-)，男，硕士研究生，专业方向:药物及胆道感染、骨和关节感染等,尤适用于尿路感染[1.2]。中间体的合成。通信联系人:黄文才(1975-)， 男，博士，讲师，从事药物化学研目前市售的1原料药外观大都呈淡黄色，溶剂乙醇残留量超标(>0.5%)，主要原因是转晶Tel: 028-85405221E-mail: hwc@scu.edu.cn过程中析晶太快所致。文献[3.1用trans-3(S)-氨参考文献: .3-cyanophenyl) thiazole derivative: JP, 10045733 [P].[1] Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Bautista-Garcia P, et al.1998-02-17.Effects of febuxostat on metabolic and renal alterations in[6] Tanabe M, Minojima T, Matsumoto K. Production ofrats with fructose induced metabolic syndrome [J]. Am Jthiobenzamide derivative: JP, 11060552 [P]. 999-03-02.Physiol Renal Physiol, 2008, 294(4): F710-F718.[7] Hasegawa M, Komoriya K. Cyano compound and its2]张 媛.抗痛风药Febuxostat [J]. 药学进展，2005, 29(3):production: JP, 6345724 [P]. 1994-12-20.141-142.[8] Watanabe K, Tanaka T, Kondo S, et al. Production of[3] 陈艳,罗字,吕伟.非布索坦的合成[J].中国医药工业杂志, 2009, 40(1): 1-5.new production intermediate therefor: JP, 6329647 [P].[4] 武缄,王春辉,李松,等抗痛风药物Febuxostat的合成1994-11-29.[J]. 药物化学杂志, 2008, 18(4): 259-262.9] Minojima 1中国煤化I-yanpheny)5] Watanabe K, Yarino T, Hiramatsu T. Production of 2- (4-alkoxy-thiazole derMHCNMHGS-26.中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(10)●729●基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸(2)和型，得到的β-1中溶剂残留高达1%~ 2%，而且头孢他啶侧链活性酯，即(Z)-2-[ (2-氨基噻唑-4-转型时间短,无法经活性炭脱色和过滤膜除菌过滤，基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-难以实现无菌原料药生产(4。②先将0-1转化为三甲基丙酸叔丁酯(3)经酰胺化反应得[2S-[2a,3β乙胺盐，无菌处理后加入盐酸调节pH使β-1析出，(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-但会影响产物纯度[41。③a-1于5~ 10 °C溶于50氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚倍无水乙醇中，经活性炭脱色、粗滤、无菌过滤后，乙基]氨基]氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(4)，4在缓慢升温至50~ 55 °C析出β-1,不易控制，且产25%~39%三氟乙酸水溶液中脱除叔丁基得到a-品中乙醇含量大于0.5% 67。本研究对转晶工艺进型的1，再经晶型转化得到β型的1(图1)，其中行了改进，对a-1的乙醇溶液进行无菌过滤后，控转晶的工艺条件对产品的外观和溶剂残留影响较温于5~ 10 °C加入β-1晶种，快速搅拌5~ 7 h,大。1有a、β、γ和δ4种晶型[5)，其中a-晶型含过滤即得β-1,纯度99.5% (HPLC法)，乙醇残留有7%~ 14%的水，稳定性较差，因此需转化为无量为0.2%~ 0.35% (GC法)，外观为白色固体，水的β-晶型，以利于贮藏。文献中有以下转型方符合美国药典31版原料药的要求。法:①于55~60 °C下将a-1溶于无水乙醇中转H2N、CHEtsN, THF-H2O.SO3HH3COOBu-t23HN-H2N-CH3、CH3 .CF3COOHCHzCH2OHβ-SOzH60 CH3CH,C^ COOBu-tH;c^ COOH4a.-1图1 β-1的合成路线实验部分搅拌20 min后加入3(30 g, 62.7 mmol)，约30min[2S-[2cx,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑后固体全溶。再加入3(28 g, 58.5 mmol)，搅拌基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)(约4.5 h)至TLC显示反应完全。加2 mol/L盐氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧基]-2-甲基丙酸酸调至pH4~5，30 C下减压蒸去THF,加入水.叔丁酯(4)(350 m1)和乙酸乙酯(300 m1)。分除乙酸乙酯相。2(25 g，139 mmol)加至1 L烧瓶中，加入水相加2 mol/L盐酸调至pH4~ 5，用乙酸乙酯THF (400 ml)、三乙胺(25 ml)和水(15 ml)，冰水(100 mlx2)洗涤，30 °C下减乐蒸夫残留的乙酸乙浴冷却下搅拌20 min。加入3(15 g, 31.3 mmol),酯，剩余物中中国煤化工至溶。冰水YHCNMHG●730●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009，40(10)浴冷却，搅拌下缓慢加入2 mol/L盐酸(约10 ml)纯度99.5% (HPLC法)，溶剂乙醇残留量0.3%调至pH2,析出白色固体，继续搅拌30 min, 0~ (GC 法)，符合美国药典31版。'H NMR (DMSO-3 C静置过夜。 抽滤，滤饼用冰水 (40 mlx2) 洗涤，d)δ: 1.42(d, J=6.0 Hz, 3H, 2*-CHCH), 1.48[s, 6H, .减压干燥，得白色粉末状固体4(50.5 g，74% )。C(CH3)2], 3.71(d,J=4.5 Hz, 1H, 2'-CH), 4.15 (br直接用于下步反应。s, 2H, NH2), 4.50(d, J=3.8 Hz, 1H, 3'-CH), 6.94(s,氨曲南(a-型)1H, CH), 9.34(d, J=8.0 Hz, 1H, CONH)。'H4(40 g，81.4 mmol)加至1 L烧瓶中，加入水NMR (DMSO-d6+D20) 8: 1.40(d,J=6.0 Hz, 3H,(350 ml)和三氟乙酸(120 ml)，搅拌下缓慢升温.2'-CHCH), 1.48 (s, 6H, C(CH)2), 3.81(d,J=3.7 Hz,至60 C，全溶(约25 min)后继续保温反应4 h,1H, 2'-CH), 4.45(d,J=2.4 Hz, 1H, 3'-CH), 6.96(s,至TLC显示反应完全。加入活性炭(2 g)，搅拌1H, CH)。X-粉末衍射结果与文献[5]一致。10 min后经硅藻土过滤，滤饼用热水(20 mlx2)洗涤。合并滤液和洗液，减压蒸去三氟乙酸。剩余物参考文献: .冷却至室温，冰水浴中搅拌析晶3 h。抽滤，滤饼[1] 崔红利,陈东风.氨曲南的临床应用[J].现代医药卫生,用冰水(100 ml)洗涤，加至冷丙酮(100 ml)中，2008, 24(13): 1983- 1984.搅匀后抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体a-1，含2] 孙玉刚,傅小平.氨曲南的药理作用及临床应用[J]. 中国水量约14%~ 16% (卡尔-费休法)，扣除水分为医院药学杂志，1991, 11(7): 307-310.26.6g,收率75%。[3] Gyollai V, Meszaros Sos E, Szabo C, et al. Preparation ofaztreonam: wO, 2004013133 [P]. 2004-02-12.氨曲南(β型)[4] Floyd D, Kocy OR, Monkhouse DC, et al. Crystalline :a-1[20g(扣除水分)，45.9 mmol]于6~8 °Canhydrous aztreonam: US, 4946838 [P]. 1990-08-07.溶于无水乙醇(1 L)中，加入活性炭(1 g)，搅拌[5] Anderson NG, Anderson CF. Delta form of aztreonam and15min，依次用普通滤纸和0.2um微膜过滤。滤液preparation thereof: Us, 4826973 [P]. 1989-05-02.中加入β-1晶种(按文献[4)制备，0.1 g)，于5~[6]陈芬儿. 有机药物合成法[M].北京:中国医药科技出版10 C剧烈搅拌7 h,析出固体。过滤，滤饼用冷无社, 1999: 69-76.水乙醇(25 ml)洗涤，于45 C减压干燥8h,得白7] Chandiran TM, Yennam S, Ramesh D, et al. Method for色固体β-1(16.5 g, 83%)，mp 226~227 °C (文producing beta form of crystalline anhydrous aztreonam:献[5]: 228 C)，[a]5 -27.8*(c 1, H2O)[文献(美WO, 2003018578 [P]. 2003-03-06.国药典31版): [a]B" -26° ~ -32° (c 0.5, H,0)]。S40-51 CBr. 催化光氧化反应制备芳基羧酸新法Hirashima S者起协同作用，可制得单一的非对映异 构体。7 例收率98%，等[Synlett, 2009, (12): 2017]de% >99%。芳香酮或a-苯乙醇在氧气和催化量的CBr, (0.2eq)存在下，[林快乐摘]经400w汞灯照射，发生光氧化反应得到相应的芳基羧酸。位阻大的收率低，10 例中8例收率66%~ 88%。S40-53乙烯 基叠氮化物的简易制备方法Telvekar VN等[孟祥国摘][Tetrahedron Lett, 2009, 50: 5056]a.,B- 不饱和羧酸、[二(三氟乙酰氧基)碘]苯、NaN, 和640-52 非金属催化剂高立体选择性催化还原亚胺Guizetti S四乙基溴化铵(TEAB)在CH,C,中室温反应得到相应的乙烯等[Org Lelt, 2009, 11: 2928]基叠氮化物，8例收率70%~ 88%。饱和羧酸不反应。若反应0°C，以二氯甲烷为溶剂，(1R,2S)-N-(4- 氯吡啶-2-甲酰时不加TEAB，则制得的是a.,B-不饱和酰基叠氮化物，2例收基)麻黄碱可催化三氯硅烷与手性亚胺的还原反应，得相应的率86%~ 883%。中国煤化工手性胺。反应的立体选择性由底物和催化剂的手性决定，若两MHCNMHG [茅迪摘]