头孢雷特的合成

中国抗生素杂志2009年9月第34卷第9期文章编号:1001 -8689(2009 )090553-03头孢雷特的合成黄君勤雷庆王佃龙(上海医药科技发展有限公司， 上海201203)摘要:本文创造性 地合成了新活性酯8,继而由活性酯8顺利地完成了头孢雷特合成,该法可操作性良好,收率较高,适于大规模制:备头孢雷特。关键词:头孢雷特; 合成; 活性酯中图分类号:R978.1*9文献标识码: ASynthesis of ceforanideHuang Jun-qin，Lei Qing and W ang Dian-long(Shanghai Pharmaceutical Science and Technology Development Co.，Lid.，Shanghai 201203)ABSTRACT Active ester 8 was prepared creatively and used in the synthesis of ceforanide. Excellent yield andconvenient operation made it be suitable to large scale manufacturing.KEY WORDS Ceforanide; Synthesis; Active ester头孢雷特( Ceforanide, 1)是-种非肠道使用的半- -定的报道[2-5)。在这些合成报道中,有些以化合物合成广谱抗生素,其杀菌活性是对细菌细胞壁的生物4为关键中间体与7-位侧链的酸在缩合剂的作用下,合成具有抑制作用,而且对一些β-内酰胺酶具有高度于低温下进行缩合反应,该步反应的缺点是反应条件稳定性,不容易被β-内酰胺酶所破坏。体外革兰阴性比较苛刻,一是需要较低的温度,二是需要严格的无水菌如大肠埃希菌、克雷伯菌、奇异变形杆菌、普罗威登条件,这些都增加了制备头孢雷特的难度,不利于大规菌、柠檬酸杆菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌、伤寒沙模的生产;也有3.7位都对接上后,用氢化的方法还原门菌、淋病奈瑟球菌,革兰阳性菌如葡萄球菌、肺炎链叠氮来合成最终产物的，这种方法当然更不适于工业球菌、A型和B型链球菌、草绿色链球菌,厌氧菌如梭化生产了。本研究主要着眼于头孢雷特的大规模生杆菌、梭状芽孢杆菌、消化球菌、消化链球菌等都有抗产,创造性地合成了7-位侧链的活性酯8,使得中间体菌活性,大多数脆弱拟杆菌株耐药,但对一些其它拟杆4与7-位侧链的缩合反应变得容易且操作简便,该步菌也显示抗菌活性。收率高达85% ~90% ,极利于工业规模的生产。其合体外对革兰阴性菌如大肠埃希菌、克雷伯菌、奇异成路线如图1及图2所示。变形杆菌、普罗威登菌、柠檬酸杆菌流感嗜血杆菌、肠1结果与讨论杆菌科细茵、伤寒沙门菌、淋病奈瑟球菌,革兰阳性菌中间体4与氨甲基苯乙酸的对接,可以在缩合剂如葡萄球菌肺炎链球菌、A型和B型链球菌、草绿色的作用下顺利进行,如专利报道,在低温下转变成酸酐链球菌,厌氧菌如梭杆菌、梭状芽孢杆菌、消化球菌、消将苯乙酸进行活化后就可顺利对接,单步收率可达化链球菌等都有抗菌活性,大多数脆弱拟杆菌株耐药,70% ~80%。不过,该步反应的缺点是反应条件比较但对一些其它拟杆菌显示抗菌活性。苛刻,需要较低的反应温度和无水条件,增加了制备头文献主要针对头孢雷特的制剂及药理活性进行了孢雷特的难度反中的此郫会依据当时反应条件控制报道" ,至于头孢雷特的合成,在一些专利里给予了程度中国煤化工模的生产。YHCNMHG收稿日期: 2009-07-22作者简介:黄君動.男,生于1964年,药学硕士,高级工程师。E mail; huangjq@ 263. net●554●头孢雷特的合成黄君勤等HyBFg-Ez20Active ester8_OAc _COOHCOoH N-N2 (7ACA)NHCFgCOOHs头孢雷特的合成NHBocCOOH BO2O ,COOM .p-ntophenotNO2图2活性酯的合成在头孢菌素类产品的合成中,7位氨基与侧链的乙酯重结晶进行提纯,方便运输储存和使用。对接,通常是先将侧链酸进行活化然后再跟母体对接。至此,本文找到了一种方便且温和的合成头孢雷在这些活化的方法中,主要有酰氣法、混酸酐法和活性特的方法,为头孢雷特的工业化生产打下了坚实的基酯法。通过查阅文献,提示硝基取代苯酚所形成的酯础。有一定的反应活性(6-9],在头孢雷特的合成中可以用.2实验部分对硝基苯酚来活化取代的苯乙酸,在这种推理的指导熔点未经校正,熔点仪为上海物光仪器厂生产,型下,本文用叔丁氧羰基保护邻位的氨基后,在二环己基号WRR。核磁共振仪为Mercury Plus-400 型,内标为碳二酰亚胺(DCC)的作用下顺利地合成了取代苯乙四甲基硅(TMS)。红外检测仪为IR-622 ( WDL/KBR)酸的对硝基苯酯，并用该酯作为中间体4的酰化试剂，型,美国Nicolet 公司。质谱仪为61 10 Quadrapole LC结果发现该反应在很温和的条件下以很高的收率(接MS型, Agilent Technologies公司。高效液相色谱仪为近90%)得到了预期的产物头孢雷特中间体5,再经简Shimadzu DQ-58 型。元素分析仪为Vario EL,单的脱保护就得到了最终产物头孢雷特。Elementar公司。头孢菌素类母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)在乙腈文中涉及的已知化合物均测定了核磁共振氢谱,及三氟化硼乙醚作用下与巯基四氮唑酸3顺利反应,所得数据与已知化合物吻合,固体测定了熔点。新化以95%的高收率得到中间体4,该反应条件温和,冰浴合物测定了四大光谱数据。冷却即可达到很好的效果。笔者曾尝试过碱性条件下(1)3-[(1-羧甲基)四氮唑-5~巯基]甲基-7-氨基-的水相反应,结果不很理想,收率只有60%左右。原4-头孢烷酸(4)在 2000ml的反应瓶中加入108. 8g因是,在此反应条件下需要加热,而温度升高的情况(0.4 mol)7-ACA ,560ml乙腈和64g 5-巯基-1H-四氮唑下,7~ACA容易水解开环导致收率下降。乙酸,搅拌下慢慢滴加170.4g三氟化硼乙醚,加完后活性酯8的制备是以氨甲基苯乙酸6为原料,经升温至50C并保温反应4h。反应结束后用冰浴冷却叔丁氧羰基保护,再缩合成酯即得活性酯8,两步反应至0~5C ,用浓氨水将体系的pH值调至4.0~4.2,有均为反应条件温和的反应。化合物6在水和四氢呋喃固体析出,继续搅拌约0.5h,过滤,固体用水洗涤一的混和溶剂里,在弱碱性条件下与二碳酸二叔丁酯次,再用甲醇浩海(3 x 200ml)_所得固体经干燥，得(Boc酸酐)可顺利反应以90%的收率得到化合物7,142g中国煤化工95%。熔点: 177C化合物7经干燥后与对硝基苯酚在DCC的作用下顺( dec.HCN M H G0-d6) δ7. 18 (br,利成酯8,收率90%。化合物8是一个新化合物,性状2H),5.04 (s, 2H), 4.89 (d, J=4.8 Hz, 1H),为白色粉末状固体,对水和空气均较为稳定,可用乙酸4.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.414.09 (AB, J=13.2中国抗生素杂志2009年9月第34卷第9期●555●Hz, 2H), 3.71-3.45 (AB, J=18.3 Hz, 2H)。的pH值为8到9,加完后继续搅拌至原料消失,减压(2)3-[ (1-羧甲基)四氮唑_5~巯基]甲基-7-[2-(2-蒸掉THF,冷却至5~10C,用浓盐酸调体系的pH值叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]乙酰氨基4.头孢烷酸(5)为1.5~2.0,搅拌约2h,过滤,冷水洗涤,真空千燥的在1000ml的反应瓶中加人350ml乙腈和200ml水，白色固体140g,收率88%。熔点:113.4 ~ 114. 8再加入37.2g(O.1 mol)化合物4,冷却至0~59 ,滴加C,'H-NMR (400 MHz, CDCI,) δ 8.15 (br, 1H),30ml三乙胺,搅拌至澄清,慢慢加入活性酯8,用三乙7.32-7.22 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 3.71 (s, 2H),胺调节体系的pH值为7.5~8.0,加完后升温至20~1.46 (s, 9H)。25C ,搅拌,TIC跟踪(或HPLC跟踪)至中间体4消(5)2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯乙酸对硝基苯酯失,约7h反应结束。用4mol/L的盐酸调体系的pH(8)在500ml的反应瓶中加入200ml乙酸乙酯和值为5.0~5.5,用约300ml乙酸乙酯萃取一次,水层26.5g(0.1 mol)化合物7,以及13.9 g对硝基苯酚,保在减压下蒸掉有机溶剂后,加入20g活性炭脱色(约持温度为20-25C ,慢慢加人23g(0. 11 mol) DCC,加.30min) ,过滤除掉活性炭,水层冷却至5 ~ 10C,用.完后继续搅拌约4h,过滤,滤饼用20ml乙酸乙酯洗4mo/L的盐酸将体系的pH值调至1.5 ~2. 0,慢慢搅涤,减压浓缩至有固体出现为止,加人300ml石油醚，拌30 ~ 60min ,过滤,冷水洗涤,所得固体经真空干燥,冷却至10~15C,搅拌Ih,过滤,少量石油醚洗涤,真得51g淡黄色粉末状固体,收率89%。熔点:145C空干燥得34g白色固体,收率90%。HPLC纯度:(dec. ),' H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.12 (d, J99. 72%。熔点:106~108C,IR (KBr), 3347.9 (s),=8.7 Hz, 1H), 7.25~7. 18 (m, 5H), 5.64 (dd, J2989.2, 2933.2, 1758.8 (s), 1681.6 (s), 1521. 6=4.8, 8.7 Hz, 1H), 4.41 ~4.18 (AB,J=13.2 Hz，(s) cm'; MS, 287 (100), 331 (69), 270 (45), 3862H),4.15 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.75 ~3.53 (AB,J(M, 6%); 'H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.29=18.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。(d, J=8.78 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.78 Hz, 2H),(3)3-[(1-羧甲基)四氮唑-5~巯基]甲基-7-[2-(2-7.36~7.25 (m, 5H), 4.21 (d, J=6.34 Hz, 2H),氨甲基)苯基]乙酰氨基4头孢烷酸(1)在 500ml的4.11 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。"C-NMR (100 MHz,反应瓶中加入10ml三氟醋酸,冷却至0~5C,搅拌下.DMSO-d6)，δ =28.3, 38. 3, 42. 8, 79. 7, 122. 4,慢慢加入4.04g(7.5 mmol)化合物5,加完后继续搅拌125.1, 128.2, 128.3, 129.6, 131.0, 131.3, 137.2,约60min,TLC检测化合物5已消失,加入300ml乙醚，145.3, 155.3, 155.6, 169.2。元素分析,计算值:C .搅拌20min,过滤。所得固体用200ml乙腈和50ml水62. 17,H5.74,N 7. 25;实测值:C 62. 28,H 5. 79,N的混和液溶解,加人10g活性炭,搅拌30min后,过滤。7.18。滤液用浓氨水调节体系的pH值为5.0~5.5,加人.参考文献1000ml乙腈,慢慢搅拌下析出白色固体,体系在5 ~[1] Integrated res technology le， Betaines as adjuvants to10C下搅拌30~60min,过滤.固体用少量乙腈洗涤，susceptibilty testing and antimicrobial therapy [ P ].真空干燥,得3.5g白色粉状固体,收率90%。熔点:EA002808, 2002.178. 5C (dec. ),'H-NMR (DMSO-d6) δ9.41 (d,J=[2] Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Lid. , Improved process8.0Hz, 1H), 8.57 (br, 2H), 7. 40 (d, J=6.8 Hz,for the preparation of ceforanide in pure form [ P ].1H), 7.26~7.38 (m, 3H), 5.54 (dd, J=4.8 andW02008010043, 2008.8.4 Hz, 1H), 4. 944.83 (m, 3H), 4.27 (d, J=[3] Lim G M F, Endo M, Production of 7-<2-aminomethylpheny-12.8 Hz, 1H), 4. 16~4.04 (m, 3H), 3.78 ~3.60lacetamido )-3-( 1-carboxymethyltetrazol-ylthiomnethyl )-3-cephem4-carboxylic acid [ P]. Bristol-Mayers Company,(AB, J=14.6 Hz, 2H), 3.59~3.42 (AB, J=17.8US4243803, 1981; US4118563, 1977.Hz, 2H). IR (KBr): 1780, 1700, 1655 cm~'(4)2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯乙酸(7)在[4] Sleezer P D, Smith R R. Purifcation of ceforanide [P].Bristol-Mayers Company, US4448958, 1984.2000ml的反应瓶中加入400ml水和250ml四氢呋喃(THF) ,加入100g2-氨甲基苯乙酸,升温至30 ~35C,中国煤化Inhylborane. New route用6 mol/L 的氢氧化钠溶液将体系的pH值调至8到YHCN M H Gm Soe, 1971, 93, 43299,慢慢滴加二碳酸二叔丁酯( Boc20)的THF溶液~ 4330.(156g溶于250mlTHF中),用氢氧化钠溶液保持体系(下转第574页)●574●中国抗生素杂志2009年9月第34卷第9期菌引起的临床感染,对减少或延缓耐万古霉素耐药葡binding prolein 4 in expression of vanconmycin resistance among萄球菌的出现将产生难以估量的深远影响。clinical isolates of oxacillin resistant Stophylococcus awreus[J].Antimicerob Agents Chemother, 200, 45:3070 ~ 3075.参考文献[10] Fridkin s K. Vancomyein-intremediate and reistant Saphylo-coccus aureus: what the infectious disease specialist needs to. [1] Hiranatsu K, Aritaka N, Hanaki H, et al. Dissemination inknow[J]. 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