乙醇合用地西泮的量效关系

中山大学学报论丛,2007年第27卷第3期 SUN YATSEN UNIVERSITY FORUM, Vol. 27 No.3 2007乙醇合用地西泮的量效关系张思敏,梁国彦,庄泽锴,吴晓瑜,王钰虹,曾洁雯,邱灿华2,李晓君2,雷俊霞3(中山大学中山医学院1.2004级本科生,2.实验教学中心,3.病理生理学教研室,广东广州510080)摘要:[目的]探讨地西泮和乙醇合用引起中枢抑制导致中毒的两者量的关系。[方法]制做乙醇灌胃组、地西泮注射组、地西泮合用低剂量乙醇组以及地西泮合用高剂量乙醇组小鼠动物模型,观察记录30min内小鼠的翻正反射消失的阳性率及小鼠的应激反应。[结果]量效曲线随着乙醇浓度增加而向左向上偏移。[结论]地西泮合用乙醇时,两者显示出协同效应。关键词:地西泮;乙醇;翻正反射;中枢抑制中图分类号:R979文献标识码:A文章编号:1007-1792(2007)03-0141-03现在社会竞争日益激烈,从而使得很多人感到压力越来越大,失眠已成为现代社会中是一种较为常见的疾病,它严重地威胁着我们的健康和生活,使很多人处于亚健康状态.据研究,地西泮(俗称安定)作为苯二氮草受体的激动剂有氯通道的阈阀功能,GABA受体激活导致氯通道开放,引起突触后神经元的超极化,抑制神经元的放电,从而降低神经元兴奋性,减少下一步去极化兴奋性递质的释放,具有很好的催眠作用而不良发应又比较小,且单用地西泮作为催眠药即使是超过正常量数倍一般都不会导致使用者死亡,这也是作为受到睡眠困扰的人群首选药物的原因。但是地西泮与其它中枢抑制药如乙醇合用时,中枢抑制作用增强,加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷、严重者可致死。鉴于很多人都喝酒,而且在饮酒后有服用安眠药的需要21,本实验就是探讨地西泮和乙醇合用引起中枢抑制导致中毒的两者量的关系。一、材料与方法(一)材料实验动物:小鼠80只,体质量30g左右,雌雄不限,来自本大学动物实验中心。药物:500mL/L乙醇溶液1瓶1L,地西泮注射液1盒(10mL×10支)。(二)方法把80只小鼠随机分成4组,每组20只小鼠乙醇灌胃组:以4种剂量(0.5、0.3、0.18、0.1mL)的500mL/L乙醇溶液,分别给小鼠(每一剂量组包含5只小鼠)进行灌胃;地西泮注射组:配制4种浓度(2、1.6、1.3、1.0mL/mg)的地西泮溶液,分别按0.2mL10g给小鼠(每一剂量组包含5只小鼠)进行腹腔注射;地西泮合用低剂量乙醇组:先以收稿日期:2007-01-11基金项目:中山大学2004级本科探索实验基金项目作者简介:张思敏(1986-),广东惠州人,-ail: simin-chang-163.com;雷俊霞,指导老师,通讯作者。0.1m150%乙醇溶液为恒定量给小鼠灌胃,再以各种浓度的地西泮给小鼠(每一剂量组包含5只小鼠)进行腹腔注射;地西泮合用高剂量乙醇组:先以0.18mL500mL/L乙醇溶液为恒定量给小鼠灌胃,再以各种浓度的地西泮给小鼠(每一剂量组包含5只小鼠)进行腹腔注射。各小组均观察记录30min内小鼠的翻正反射消失的阳性率以及小鼠的应激反应。三)统计分析用 Biolab软件对上述实验进行数据分析,绘制地西泮和乙醇合用致催眠的量效曲线3二、结果(一)乙醇灌胃组在0.1mL500mL/L乙醇灌胃组,未见小鼠翻正反射消失,同时可以观察到小鼠在笼子里四处逃窜,对外界刺激反应敏感,甚至有攻击实验者的行为,表现出亢奋的状态。080.18mL剂量组中同样没有小鼠的翻正反翻射消失,但小鼠已表现出明显的抑制状0.6实验值态,对外界的刺激反应较小,任由实验者射0.4+预期值挑逗也不出现反抗反应。0.3mL剂量组失0.2一回归值ED值有3只小鼠翻正反射消失,但出现相对较;而0.5mL剂量组有4只小鼠翻正反射00180.30.5消失,并且该状况在灌胃不久便出现。计剂量(mL)算机分析可得,乙醇的ED5=0.324mL图乙醇灌胃组翻正反射消失率与剂量的关系(见图1)。(二)地西泮注射组在1mL/mg剂量组中无小鼠的翻正反射消失,小鼠表现出轻微抑制状态,但对外界刺激有反应,能逃避实验者的抓捕。1.3mL/mg1剂量组有2只小鼠翻正反射消失,但出现相对较晚,剩下的小鼠对外界刺激反应翻8小;1.6mL/mg剂量组有3只小鼠翻正反反0.6射消失,但出现比1.3mL/mg剂量组时间消0.4实验值提前,剩下的小鼠处于嗜睡状态;2m失0.4+预期值率一回归值mg剂量组有4只小鼠翻正反射消失,并0.2-lD值且该状况在注射后不久便出现。计算机分8析可得,地西泮的ED0=1.55mL/mg(见剂量(mg/kg)图2)。图2地西泮注射组翻正反射消失率与剂量的关系三)地西泮合用低剂量乙醇组1mL/mg剂量组有3只小鼠翻正反射消失,但出现相对较晚,剩下的小鼠对外界刺激反应小;1.3mL/mg剂量组有4只小鼠翻正反射消失,但出现比1mL/mg剂量组时间提前剩下的小鼠处于明显的抑制状态;1.6mL/mg剂量组有4只小鼠翻正反射消失,但出现比1.3mL/mg剂量组时间提前,剩下的小鼠处于嗜睡状态;2mL/mg剂量组有4只小鼠翻正反射消失,并且该状况在注射后不久便出现,剩下的小鼠处于昏睡状态。142(四)地西泮合用高剂量乙醇组1mL/mg剂量组有5只小鼠翻正反射消失,但出现迟;1.3mL/mg剂量组有40.8只小鼠翻正反射消失,但出现比1mL/mg反0.6剂量组时间提前,其余小鼠处于昏睡状态;消实验值1.6mL/mg剂量组有5只小鼠翻正反射消0.4+预期值率一回归值失,但出现比1.3mL/mg剂量组时间提前;02-ED50值2mL/mg剂量组有5只小鼠翻正反射消失, o6并且该状况在注射后马上出现。0.11.6剂量(mg/mL)三、讨论图3翻正反射消失率与剂量的关系A:地西泮注射组;B:地西泮合用低剂量乙醇组;地西泮是苯二氮草类药物的代表药,C:地西泮合用高剂量乙醇组也是目前临床上常用的镇静催眠药。其主要功效是随着剂量的增加能明显缩短入睡时间,显著延长睡眠的持续时间,减少觉醒的次数。主要是延长非快动眼睡眠期的第二期,明显缩短慢波睡眠。其安全范围大,大剂量时对呼吸中枢抑制不明显,对快动眼睡眠REMS的影响小,其依赖性和戒断症轻微,且不至于引起全身麻醉。过量服用地西泮能够抑制丙酮酸氧化酶系统,抑制神经细胞的兴奋性,阻断脑干网状结构上行激动系统的传导机能,使整个大脑皮层发生弥漫性抑制,出现催眠和较弱的镇静作用。乙醇也是中枢抑制物,也能引起机体的麻醉。乙醇的毒性作用为先致大脑皮层兴奋,继之皮层下中枢和小脑活动受累,最后使延髓血管运动中枢和呼吸中枢受抑制,严重者发生呼吸循环衰竭。量效曲线随着乙醇浓度增加而向左向上偏移(见图3)。地西泮与低剂量乙醇合用时,小鼠可出现翻正反射消失现象;而同样剂量的地西泮单独应用并不能引起翻正反射消失,可见二者合用,抑制效应增强,但该效应随着地西泮的剂量增加并没有很明显地升高。低剂量(1.0mL/mg)的地西泮与乙醇合用组,合用高剂量的乙醇所引起的翻正反射消失率,比合用低剂量乙醇稍微下降;而在1.3mL/mg的剂量组里,合用高剂量的乙醇即表现出比合用低剂量乙醇有更强的中枢抑制效应;在更高剂量的地西泮剂量组中,地西泮与高剂量乙醇合用明显造成更加显著的效应,可致100%中枢抑制。两药合用可能出现“协同”、“累加”、“无关、“拮抗”四类效应。根据实验结果,地西泮合用乙醇时,两者显示出协同效应。当地西泮和乙醇合用时,中枢抑制作用增强,加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷,严重者可致死。这可能是因为:①地西泮和乙醇均对中枢神经系统有抑制作用,而且两者具有明显协同作用,能互相增强毒性。②乙醇可以扩张血管,加速血液循环,增加苯二氮草类的药物吸收速度使其血清浓度增加。因此,不同于单纯的乙醇或安定中毒,地西泮和乙醇均对中枢神经系统有抑制作用,而且两者具有明显协同作用,能互相增强毒性,饮酒后服用地西泮容易使大脑皮层细胞很快转入抑制状态。如果具有生命中枢之称的延髓被抑制,则可以引起死亡。因此在使用安定的同时,不要喝酒。参考文献:[1]颜光美.药理学[M].北京:高等教育出版社,2004:105-112.[2]许典双.美酒+西药=毒酒[EB/OL](206-7-3)[2006-11-1]htp/ [][EB/OL]. (2006-7-3 http: //wwwchina.com.en.com.cn[3]祝国强,刘庆欧.医药数理统计方法[M].北京:高等教育出版社,2004:225-247责任编辑张恩健)143