头孢泊肟酯的合成

90●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39 (2)头孢泊肟酯的合成姚元海，刘爱民，陈经伟(浙江康乐药业有限公司，浙江温州325013)摘要:三光气和乙醛反应得到的1氯乙基氯甲酸酯，与异丙醇酯化后再经NaI碘代得1-碘乙基异丙基碳酸酯(2),收率为43.7%. 2和头孢泊肟进行酯化得到头孢泊肟酯，收率70%。关键词:头孢泊肟酯: 1-碘乙基异丙基碳酸酯;抗菌剂;合成中图分类号: R978.'1文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (002-009030Synthesis of Cefpodoxime ProxetilYAO Yuan-hai, LIU Ai-min, CHEN Jing-wei(Zhejiang Kangle Pharmaceutical Co., Ltd, Wenzhou 325013)ABSTRACT: l-lodoethyl isopropyl carbonate (2), prepared from 1-chloroethlyl chloroformate in 43.7% yield wasused to prepare cefpodoxime proxetil by esterifcation with cfpodoxime in 70% yield.Key Words: cefpodoxime proxetil; 1-iodoethyl isopropyl carbonate; antibacterial; synthesis头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil, 1), 化学醚-6为 相转移催化剂，收率90% (文献: 51%[4;名为(6R,7R)-7-[(22)-(2-氨基-4-噻唑基) (甲氧亚60%[9)。改进后的工艺由3至2收率为43.7% (文氨基)乙酰胺基]-3-(甲氧基甲基)-8~氧代-5-硫杂-1-献: 20.9%4; 14.0%91)。 2再与头孢泊肟进行酯氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-[[(1-甲基乙氧化反应即可得1(图1)，收率70%"。基)羰基]氧基]乙酯，是日本三共公司研发的广谱实验部分头孢类抗菌剂前药，口服后经肠壁酯酶迅速水解1-氯乙基氣甲酸酯(4)为具有抗菌活性的头孢泊肟，1989年首次在日本上3(45g，0.17mol) 于搅拌下加至二氯甲烷市，对临床常见致病菌引起的各种感染均有较好疗(60ml)中，溶解后冰盐浴冷却下滴加吡啶(2m1)效([12]。与二氯甲烷(20m1)的混合物，滴入乙醛(17.65g,1-碘乙基异丙基碳酸酯(2)是合成1的重要中间0.4mol)，0C以下反应20h，同温减压抽气1h (抽除体，可由1-氯乙基异丙基碳酸酯(5)经碘代制得。5的气体经碱液吸收)， 残留液于20C减压蒸除二氯的合成报道较多1i-10),其中用氯甲酸乙酯经氯代得甲烷，继续收集60~70'C/8kPa馏分(文献13.4]: bp1.氯乙基氯甲酸酯(4)，再和异丙醇反应得5.4910119~ 140C)，得无色液体4(38g, 66.4%)， 直接的路线较好，但制备过程中会放出大量HCI、SOz投入下步 反应。等有害气体，产生较多不易分离纯化的多氯代、异1-氯乙基异丙基碳酸酯(5)位氯代副产物，也会影响后续生产2和1的质量。本4(38g, 0.266mol) 和异丙醇(24.3g, 0.404mol)研究参考相关文献15.6],用三光气(3) 和乙醛反应得于搅拌下加至二氯甲烷(80ml)中，0C以下滴入吡4, 4与异丙醇反应得5，收率48.6%， 纯度98%。由啶(25.8g, 0.327mol), 滴毕室温搅拌30min。反5制备2时，参考文献用甲苯作溶剂，并加入18-冠应液依次用5%硫酸氢钾溶液洗至pH 3~4、水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸收稿日期: 20701-30 修回日期: 207-11-01除溶剂，剩余物继续减压收集84~85C/5kPa馏作者简介:姚元海(1954), 男，总工程师，从事药物合成研究。分中国煤化工%) (文献A4.9.10Tel: 077-88517842E-mail: yyh2829@163.com收率;RYHC N M H Gc/13.3kPa),纯度中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(2)，91●0CyC-o-C_o-cc,CH,CHO、ICcH-a-C_-a(CH)2CHOHCI-CH0-C-0CH(CH3hNal-CH-0-C-0CH(CH3hCHsCH32H2N^CH2OCH3CH2OCH3OCH,'6CHyCOOHiiH,C^CH3头孢泊肟图11的合 成路线98% (GC法)。'HNMR (DMSO-d)8: 1.23~1.26(m,分离纯化，收集所需部分，蒸除溶剂，干燥后得6H, CH(CH,), 1.73(d, JF=5.6Hz, 3H, CH), 4.82~ 1(45.7g, 70%)， 按无水物计算含头孢泊肟高于4.88 (m, 1H, CH), 6.34(q,J=5.87 Hz, 1H, CH).70% (HPLC法)，符合USP 26版要求。1-碘乙基异丙基碳酸酯(2)5(41.7g, 0.25mol)、 碘化钠(45g, 0.3mo1) 和参考文献:18-冠醚_6(2g, 0.0075mo1) 加至甲苯(380m)中，[1] Frampton JE, Brogden RN, LangtryHD, et al.110C反应4h,冷却至10C，依次用5%硫代硫酸Cefpodoxime proxtil. A review of its antibacterial activity,pharmacokinetic properties and therapeutic potential[J].钠溶液(150ml)、20%盐水(100m1)洗涤，用无水Drugs, 1992, 44(5): 889-917.硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得无色李家泰,侯杰高磊,等.头孢泊肟酯治疗细菌性感染液体2(58g，90%) (文献: 51%2; 60%叭)。 纯度122例临床评价[J].中华内科杂志, 1994, 33 (7): 440-443.94% (GC法)。'HNMR (CDCl): 1.33 (t, J=6.11Hz,[3] Fujimoto K, Ishihara s, Yanagisawa H, et al. Studies on6H, CH (CH3)2), 2.24 (d,J=6.11Hz, 3H, CH3), 4.91~orally active cephalosporin esters[]. J Antibiot(Tokyo),4.99 (m, 1H, CH), 6.76(qJ-6.11Hz, 1H, CH).与文1987, 40(3): 371-383.献)]一致。[4]邢为凡, 韩冬梅,陈淑珍,等头孢泊肟酯合成研究1.1-碘乙基异丙基碳酸酯的制备[J].中国药科大学学报, 1996,头孢泊肟酯(1)27(4): 198-201.头孢泊肟(48.6g, 0.117mol) 于搅拌下溶于[5] Cagnon GC, Piteau MD, Senet JPG. Process for the二甲基乙酰胺(DMA, 360ml)中， 0C缓慢加入synthesis of a-chlorinated chloroformates: US, 4592872[P].2(36.13g, 0.14mol) 和三乙胺(14.2g, 0.14mol) ，1986-06-03; EP, 40153[P]. 1981-11-18. (CA 1982, 96:搅拌30min,加入乙酸乙酯(600ml)，过滤，滤液142281)依次用稀盐酸、5%碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，[6]for the preparation of用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，中国煤化工148291P]. 19609.30;0残留液经硅胶柱色谱(洗脱剂:乙酸乙酯-石油醚)YHC N M H G985, 103: 104575)中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(2)4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成赵昊昱，陈炳和(常州工程职业技术学院，江苏常州213164)摘要: 4_溴-2-氟甲苯经溴代、 水鮃得4~澳-2-氟苯甲醛，再经氰化、甲氧基化、水解和酯化等反应制得4澳-2-甲氧基苯甲酸甲酯，总收率约47%，纯度99.8% (GC法)。关键词: 4_澳-2-甲氣基苯甲酸甲酯:中间体:合成中图分类号: 0625.52'3文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (008)02-0092-03Synthesis of Methyl 4-Bromo-2-methoxybenzoateZHAO Hao-yu, CHEN Bing-he(Changzhou lnstitne of Engineering Technology, Chagzhou 213164)ABSTRACT: Methyl 4-bromo-2-methoxybenzoate was synthesized from 4-bromo-2-fuorotoluene by brominationand hydrolysis to give 4-bromo-2-Aluorobenzaldehyde, which was subjected to cyanidation, methoxylation, hydrolysisand eterification with an overall yield of about 47% and purity of 9.8% (by GC).Key Words: methyl 4-bromo-2-methoxybenzoate; intermediate; synthesis4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1)是可供化学合成水解得2- 甲基-5-溴苯酚，经硫酸二甲酯进行甲基化的中间体，如作为苯并呋喃类药物合成的原料，该反应，再用高锰酸钾氧化得4溴-2-甲氧基苯甲酸类药物可用于预防和治疗血脯氨酸过多症"。1合(7)，但重氮化收率较低(约35%)，氧化反应的收成工艺的报道较少。文献')用4-氨基水杨酸进行重率也不高，且原料毒性大，废液量多，所以放弃了氮化溴代和甲基化反应制得1，重氮化时须先用硫该路线。酸~与4-氨基水杨酸成盐，5"C 滴加亚硝酸钠溶液时本研究参考相关文献4:15],提出以下合成路会立即产生大量焦油，反应较难掌握。笔者据此曾线:用4~溴-2-氟甲苯(2)溴代得4溴-2-氟二溴甲基设计以下路线:以2-甲基 5~溴苯胺为原料，重氮化苯(3)，直接酸性水解得4~溴-2-氟苯甲醛(4)，此步反应文献[)用浓硫酸，但产物醛易进一步氧化成羧收稿日期: 2007-10-22作者简介:赵吴昱(1971), 女，讲师，从事精细有机合成教学及科酸，本研究改在90%甲酸中进行，效果较好。4和研。盐酸羟胺经肟化脱水反应得4~溴-2-氟苄腈(5), 5经Tel: 0519-86332127E-mail: hyzhao@emilcie.net甲氧基化得到4-溴-2-甲氧基苄腈(6)后碱性水解得[7] Tamura M, Yamada K, Waseda T. Preparation of[9]杜敬星, 肖孝辉,刘俊华,等. 1-碘乙基异丙基碳酸酯的合a-chlorinated carbonic acid ester: JP, 60072846[P].成[J].精细化工中间体, 2003, 33(5): 30-31.1985-04-24. (CA 1985, 103: 123021)[10]宫平,王钝,李雯.头孢泊肟酯侧链的合成研究一[8] Jinbo s, Otomo K, Tokunaga H, et al. Method for中国煤化工J.沈阳药科大学报，the preparation of a-chloroethyI alkyl carbonates: JP,60252449[P]. 1985-12-13.(CA 1986, 104: 186006)MYHCNMHG