吡咯-3-羧酸的合成

第42卷第5期应用化工Vol. 42 No. 52013年5月Applied Chemical IndustryMay 2013吡咯-3-羧酸的合成刘志达,滕大为(青岛科技大学化工学院,山东青岛266042)摘要:以吡略为原料 ,经苯磺酰氯保护、傅-克酰基化、溴仿反应和去保护等反应制备了吡咯3-羧酸,总产率48. 8%。并对溴仿反应的工艺条件进行了优化,最佳溴仿反应条件是:Br,:底物=4:1(摩尔比),反应温度0 C,反应时间2 h,收率可达82%。关键词:吡咯3-甲酸;溴仿反应;合成中图分类号: TQ 062.1文献标识码:A文章编号:1671 -3206(2013)05 -0860 -03Synthesis of pyrrole-3-carboxylic acidLIU Zhi-da , TENG Da-wei(College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology ,Qingdao 266042 ,China)Abstract : Pyrrole-3-carboxylic acid was synthesized by the reaction of benzenesulfonyl chloride protec-tion , Friedel-Crafts acylation , the bromoform reaction and deprotection from the starting material pyrrolewith a total yield of 48.8% . And the optimized conditions of bromoform reaction were obtained as follows:Br2: substrate = 4:1 ( molar ratio) ,reaction temperature 0 C, reaction time2 h, the yield can be up toKey words :pyrrole-3-carboxylic acid; bromoform reaction; synthesis吡咯类化合物是重要的化工原料”,由于该类的吡咯为原料,与苯磺酰氯反应得1-( 苯磺酰基)-化合物的亲电取代反应基本都发生在2位,所以有1H-吡咯(2)[891 ,(2)经酰基化反应得1-(1-(苯磺酰关其研究大都集中在2-取代吡咯。近年来,3-取代基)-IH-吡咯-3-基)乙酮(3)01),(3)经溴仿反应的吡咯类化合物日益受到重视而有很大发展,有关生成1-(苯磺酰基)吡咯-1H-3-甲酸(4),(4)脱苯吡咯3-羧酸的应用也渐有报道,如3-吡咯羧酸(1) .磺酰基得3-吡咯甲酸(1)。并对其中的苯磺酰基保可用于合成4-乙烯基苄基-1H-吡咯-3.羧酸乙酯和护反应和溴仿反应的工艺条件进行了反复验证和优N-(4-乙烯基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺等化合物及化,得到一条反应条件温和、后处理简便、收率高的術生物,还可以用于合成镇痛药物,抗高血压药物和制备吡咯3.羧酸的方法。精神神经药物吡咯烷3羧酸甲酯(26i等。1实验部分3-取代吡咯的合成方法可以分为三类°":①在.1 试剂与仪器吡咯环2位上引人一个可离去的钝化基团(一般是吡咯、苯磺酰氯、液溴和乙酰氯均为分析纯。乙酰基) ,然后再在4-位引人基团;②酸诱导的2-取WRS2IB型数字熔点仪(温度未校正);AV 500代吡咯的异构化,得到的产物是2.取代和3-取代异型核磁共振仪(CDC],为溶剂,TMS为内标)。构体的混合物;③直接苯磺酰基的保护后的傅克酰1.2合成方法基化。吡咯-3羧酸的合成路线如下:吡咯3-羧酸的合成报道很少,本文以廉价易得收稿日期:201303-11修改稿日期:2013-0401中国煤化工基金项目:山东省重点实验室开放基金资助项目(200903 )CNMH G,作者简介:刘志达(1987 -) ,男,山东青岛人,青岛科技大学硕士研究生,师从际人力以役，八于情地儿I方面研究。电话:13853257137 ,E - mail:liuzhida841 17602@ 126. com通讯联系人:滕大为,男,教授。E-mail:dtengw@ qust. edu. cn第5期刘志达等:吡咯-3-羧酸的合成861-0H)+)心 !_Br:+NaOHP、!(4)OHNaOH (1.2.1 1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯(2)的合成 将合并有机相,无水硫酸钠干燥,得灰色固体(4)KOH颗粒加入到溶有吡咯50 g(0. 746 mol) 的53.53 g, 收率76.0% ,m.p. 146~148 C。500 mL乙醇溶液中,蒸出乙醇。加200 mL丙酮,冰'H NMR ( CDCl,-DMS0-d,8):6.1(1H,d,J=浴下慢慢滴加苯磺酰氯144. 95 g(0. 821 mol) ,滴加3.5 Hz) ,6.7(1H,d,J=1.5 Hz), 7.2(2H,d,J=完成后,常温反应20 min。加人400 x2 mL乙酸乙3 Hz) ,7.3(1H,s) ,7.6(1H,s) ,7.7~7.8(3H,m)，酯进行萃取,再用饱和食盐水冲洗2遍,分液,有机12. 5(1H, Brs,D20交换后消失)。相加入无水硫酸钠进行干燥,过滤,蒸干,得浅棕色1.2.4 吡咯3-甲酸(1)的合成将(4)40 g固体(2)138. 86 g,收率90% ,m.p.88~91 C。(0.159mol)溶于200mL甲醇中,加16%的氢氧化'H NMR(500 MHz, CDCl,8):6. 1(2H,t,J=钠溶液150 mL,加热至回流,反应4 h。用旋转蒸发2.5 Hz) ,6. 6(2H,d,J=3.2 Hz),7.3 ~7.93(5H,仪蒸出甲醇,加入6%的稀盐酸调节pH=1 ,析出大m)。量固体。过滤,干燥后在石油醚/乙酸乙酯中结晶，1.2.2 1-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯~3-基)乙酮(3)得灰色固体(1)12.92 g,收率82%。的合成将AlCl3 96.74 g(0.724 6 mol)和1,2-二氯'H NMR (CDCI-DMSO-d. ,8):6.4(1H,S) ,6.8 .乙烷500mL加至2L的三口瓶中,在常温下缓缓加(1H,d,J=1.5),7. 35(1H,d,J=2.5),11.3(1H,人乙酰氯37. 93 g(0. 4831 mol)加入到反应液中，s),11.7(1H,Brs,D20交换后消失)。搅拌30 min,常温下缓缓滴加溶有(2)50 g 2 结果与讨论(0.241 5 mol)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕后,2.1保护基及 其反应方法的选择反应3 h。将反应液倒人到冰水混合物中,搅拌吡咯结构中氨基的保护基有很多,如Boc Cbz、15 min。加人200 x2 mL二氯乙烷进行萃取,分液，三苯甲基、三异丙基硅基和苯磺酰基,但考虑到保护有机相进行干燥,蒸干得到白色固体(3)52.32 g,收基在后续反应中的稳定性,保护条件的苛刻性,工业率87%,m.p.97~99 C。生产中的成本.反应温度以及操作过程的简便，我们'H NMR (500 MHz, CDCl3.δ):3.27(3H,s)，选用了苯磺酰基作为吡咯氨基的保护基团。有关吡6.7(1H,d,J=1.5 Hz), 7.1(1H,d,J=2 Hz), 7.5咯的苯磺酰基保护,文献报道有两种方法:①以丁基(2H,d,J=3 Hz),7. 6(1H,s) ,7.7 ~7. 8(3H,m)。锂为碱,在-78C的低温下脱去氨基的氢后与苯磺1.2.3 1-( 苯磺酰基)吡咯-1H-3-甲酸(4)的合成酰氯反应;②以氢氧化钾为碱,先夺去氨基的氢形成将(3)78 g(0. 313 mol)0 C下溶于1 200 mL二氧六钾盐,然后与苯磺酰氯反应。考虑到方法①中丁基环和300 mL水的混合液中。将Br2200g锂反应条件的苛刻性、反应的成本以及放大反应中(1.25 mol)缓缓滴人到0 C的10%的氢氧化钠溶的可操作性,我们选用了方法②,该方法原料价格便液中,制得新鲜的次溴酸钠溶液。将次溴酸钠溶液宜而且易得,中国煤化工文率与方法①慢慢滴加到冷却到0 C溶有(3)的混合溶液中,并相差不大。.YHCNMHG在0 C下搅拌2 h。加人丙酮400 mL,加6%的盐酸2.2 溴仿 反应的机理与反应温度的确定调节pH=1,加入二氯甲烷(500 x2 mL)进行萃取.生成1-(苯磺酰基)吡咯-1H-3-甲酸(4)的反应862应用化工第42卷是一典型的卤仿反应。卤仿反应在机理上可以分为溴仿反应和去保护等反应制备了目标产物吡咯-3-三步:羧酸,总产率48. 8%。并对其中的吡咯的苯磺酰基羰基a-氢的连续卤化:保护和溴仿反应的工艺条件进行了优化和确定,最终得到了-条反应条件温和,操作简便,产率适中的RCOCH, +3Br, +30H~-→RCOCBr; +3Br~ +3H20 (1)制备吡咯-3-羧酸的工艺路线。.氢氧根的进攻:参考文献:RCOCBr, + 0H~→RC00H+ - CBr,1]中国商品大辞典委员会.中国商品大辞典:药品分册质子交换,卤仿最终形成:[M].北京:中国商品出版社,1992.RCOOH + - CBr,- + RC0O”+ CHBr;(3)[2] Beha S, Brown W . Johnstone S, et al. Nonel compounds:经过对该反应的中间检测,确定此反应需要在US ,2009062251[ P].2009-05-05.0C下进行投料和反应,温度过高，则会导致苯磺酰[3] Brown W,LiuZ P, Page D,et al. The therapeutcal com-pounds :US ,20070244092[P].2007-10-18.基的脱落,增加了产物的复杂性,因此，本反应的最[4] Li H Y,McMilln W T,Heap C P. Discovery of an orally佳反应温度为0 C。bioavailable transforming growth factor-B receptor type I2.3溴仿反应中 Br2用量的优化inhibitor as antitumor agent[J].J Med Chem, 2008 ,51 :2302 -2306.考虑到溴的价格和其不环保性,我们对反应过5] Lin Y ,effrey J H. The therapeutically useful subtituted程中溴的用量进行了优化,以收率来确定溴的最佳hydropyrido[ 3,2, 1-j ] quinoline compounds Bioorg[J].用量(以化合物(3)为1 mol 计算)结果见表1。Med Chem Lett ,2004 , 14 :4861 -4866.表1溴水用量对化 合物(4)收率的影响[6] Karoyan P ,Sagan S,Lequin 0. Target heterocye[J]. Syst,Table 1 The effect of the bromine water amount2004 ,8:216-273.on the compound 4 yield7] Hiroyoshi Kamogawa. Syntheses of pyrroles having 3-sub-Br2用量/mol收率/%stituent bearing vinyl group[J]. Notes Bull Chem Soc2.060.2Jpn, 1991 ,64: 1066- 1068.2.563.48] Papadopoulos E P, Haidar N F.1-Arenesulfonyl prroles.068.0[J]. Tetrahedron Letters , 1968 ,14 :1721-1723.[9] Olivia Ottoni , Rosimeire Cruz. Eficient and simple meth-.573.0.ods for the introduction of the sulfonyl , acyl and alkyl pro-4.076.0tecting groups on the nitrogen of indole and its derivatives[J]. Tetrahedron, 1998 ,54:13915-13928.76. 0[10] Fuji M,Muratake H. Eficient preparative procedure for 4-由表1可知,当溴的摩尔用量是化合物(3)的substituted indole derivatives [ J]. Chem Pharm Bull,4.0~5.0倍时,化合物1-(苯磺酰基)吡咯-1H-3-甲1992 ,40(9) :2338-2343.酸(4)收率基本达到恒定值76%,因此,可确定溴的[11] Masatoshi Kakushima , Pierre Hamel. Regioselective syn-用量为化合物(3)4倍时最为合适。thesis of acylprroles[J].J Org Chem, 1983 , 48:3214-3219. .3结论以吡咯为原料,经苯磺酰氯保护、傅.克酰基化、欢迎订阅欢迎投稿中国煤化工欢迎刊登广告MYHCNMH G