缬沙坦的合成

广东化工2011年第6期..88.www.gdchem.com第38卷总第218期缬沙坦的合成任洪发(广东肇庆星湖生物科技股份有限公司，广东肇庆526070)%猜要]以N(三苯基甲,)-5-(4-澳甲基联苯2_基)四氯唑为原料， 与N-戊酰基-L~缬氨酸甲酯反应制得3-甲基-2-[戊酰基([412-(1三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸甲酯，然后经过脱三萃基保护、水解反应得到續沙坦，总收率52 %。该工艺具有路线短、收率商、成本低等优点，适于工业化生产。[关键词]缬沙坦: N-戊酰基-L缬氨酸甲酯;合成[中图分类号]X5“[文献标识码]A[文章编号1007-18620110 080Synthesis of Valsartan_Ren Hongfa(Star Lake Bioscience Co. Inc. Zhaoqing Guangdong, Zhaoqing 526070, China)Abstract: The reaction of N-(ripbenylmetbyl)-5-(4-bromometbylbiplpayl-2-y-)tetrazole with methyl N-pentanoyl-L-valinate resulted in the formation ofmetbyl N-pentanoyl-N- {[2- (-trity-1H-tetrazol-5.yI)biphenyl-4-yI]mnethy}-L-valinate. Deprotection of triphenylmethyl group and hydrolysis of the methyI estercould be caried out to achieve the anticipated product, valsartan. The total yield of which was 52 %, This method overcomes many of the drawbacks associated withthe previously reported syatheses and is more suitable for industrial production.Keywords: valsartan; metbyl N-pentanoyl-Lvalinate; syntbesis缬沙坦(valartan, 1), 化学名称为: N-(1-戊酰基)-[4-[2-(1H-PnC-N-N四氨唑_5_基)苯基]乍基]-L-缬氨酸，是瑞士诺华公司研发的一种血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)。1996年12月，美国FDA批准其首先在德国上市，商品名为Diovan(代文)。该药的特点是口服后可直接起效，并且维持降压时间较长”]。缬沙坦在治疗中度高血压中疗效确切,耐受性比较好，副作用也少。随着越来越多的ARB类药物循证医学证据的积累，缬沙坦的临床应用已经从高血压的治疗阶段发展到对冠心病、糖尿病、肾病、心力衰竭等全面心血的临床应管事件的千预阶段随有这一药物的临床应用范围不断扩大，，大规模的临床研究的深入开展，对其作用机理、有效性、安全性将会有更加全面的认识，具有较大的开发和应用前景。研究合成该原料药的新方法，降低生产成本，具有重要的意义。缬沙坦的合成方法 主要可以分为两大类: ()以联苯衍生物为中间原料，经过酯化、戊酰化、氢化、环合得到缬沙坦51，是先合成主环结构和侧链，再环合制备四氮唑环: (2)以 N-(三萃基甲基)-5-(4"-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料，经过酯化、戊酰化得到图1缬沙坦的合成路线缬沙地1681,是先合成四氮唑环，然后加上侧链。Fig.1 Syntbetic route of valsartan上述方法中，第一类方法工艺路线长，合成步骤繁琐，操作1.2实验步骤复杂，采用三丁基叠氮化锡，污染严重，使用的原料毒性大，并1.2.1合成N-戊酰基_L_缬氨酸甲酯(4)且最后环合四氮唑，导致总收率低，生产成本高。第一类方法是以容易合成的N-( :苯基甲基)-5-(4-澳甲基联苯-2-基)四氮唑为起在装有十燥管保护装置的500mL三口瓶中依次加入甲苯200始物，再进行后续酯化、酰化，脱保护，水解反应得到缬沙坦，mL、L_缬氨酸甲酯盐酸盐16.8 g(100 mmol)和N,N- -.异丙基厶胺虽然工艺路线稍微缩短，但是中间体容易发生副反应，需要严格41.3 mL(250 mmol),磁力搅拌，冰浴降温，5 C时开始滴加正戊控制，采用中基硅醇水解，成本高，反应条件极为苛刻，在生酰氯14.5 g(120 mol),室温搅拌反应1.5 h.反应完毕，将反应液产上需要摸索，得到合适的工艺条慢没滴加到150 mL冰水混合物中，搅拌，静置，分层。有机相文章综合专利和文献资料(6-8,在第-.类方法的某础上进行改减压浓缩至下，得到化合物4粗品。50 C真空减压干燥，得到淡以N-(三苯基甲基)-5-(4-溴甲基联苯-2黄色固体4(20.2 g. 94 %)。Rf-0.6[展开剂 V(正庚烷): V(乙酸乙进，以N(二本基中基)-5-(4-误中基联本-2-)0贸峰为原料，N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯反应制得3-甲基-2-[仪酰基1[4-12-(1-三苯1.2.2 合成3-甲基-2-[戊酰基-[-[2-(1-三苯甲基四唑_5_基)苯基]苯酯)=7: 3].甲基四唑_5~基)苯基]笨基]甲基]氨期] J酸甲酯，然后经过脱二苯基保护、水解反应得到缬沙坦。改进后的工艺进一步缩短了反应基]甲基]氨]」酸中酯(6)步骤，条件温和，适合于生产应用，总收率52 %。合成路线如图在在工楼管保护站在装有干燥管保护装置的500mL三口瓶中依次加入乙腈2501所示。ml. N,N- 二并丙基乙胺26.5 mL(160 mmol)、N-戊酰某-L缬氨酸甲酯17.2 g(80 mmol)和N(三米基甲基)-5-(4-溴甲基联笨-2-基)四1实验部分氮唑41.8 g(75 mmo),磁力搅拌，加热回流反应4h. TLC监测1.1 仪器及试剂WRR型熔点测定仪:上海精密科学仪器有限公司,温度计已反应情况，反应完毕，浓缩网收溶剂，浓缩物中加入100 mL水和300甲苯，搅拌，静置，分层，有机相再用饱和食盐水100 mL校正; Agilent1200 高效液相色谱仪:安捷科技有限公洗涤2次,浓缩分层后的有机相，得到化合物6粗品(35.3 g, 68 %)。柱Hypersil BDS CIs 4.6*250 mm, 5 um:大道Rf=0.5[展开剂V石油醚) : V(C酸乙酯)=4: ].L.獭氨酸甲酯热酸盐: 扬州宝盛牛物化工有限公司N(三苯1.2.3 合成3-中基-2-[戊酰基-[4-[2-(1H-四唑5-基)苯基]苯基]甲基]基甲基)-5-<(4-溴甲基联苯-2-基)四氨唑:临海市恒源化工有限公氨基]中国煤化工oml,化合物6粗品20司: N、N二异丙基乙胺、正戊酰氧、甲苯、乙腈、甲醇、二氯甲g29室温下搅拌反应3.5 h,烷、乙酸乙酯等均为市售分析纯或者化学纯。HCNMHG(下转第80页)[收稿日期] 2011-03-09[作者简介任洪发(1976), 男，湖北嘉鱼人，工程师，主要从事食品添加剂和医药原料药的合成研究及管理工作。广东化工2011年第6期.80.www.gdchem.com第38卷总第218期100中，柱高170mm,样液pH为6.0，体积为150mL,L-Phe浓度为2.0 g/L, NH2 浓度流速为0.5 mol/L,考察不同吸附流速0.5、0.75、10、1.25、 1.5. 2.0 BV/h对HP20树脂作用下的L~Pbe吸of附率及NH4流出率的影响，结果如图7.由图7可知，在0.5-2.0 BV/h范围内，随吸附流速增大L-Phes-吸附率降低,NH4流出率升高，但L-Phe吸附率基本在99%附近，NH4流出率在76.3 9%~85.0 %范围内变化，因此吸附流速对NH4流出率有明显影响。为使L-Phe和铵盐有效分离，兼顾L-Phe吸5-附率和NHA流出率，选择2.0 BV/h为最适宜吸附流速。0f4讨论(1)温度和上样液中L-Phe及NH"浓度对HP20 树脂分离日65-L-Phe及NH有较人影响。低温高浓度利于L-Phe吸附，但高6.0NH4浓度不利于铵盐的回收。上柱液 NH4浓度于0.5~0.75 mol/L之间较适宜，NH4相应流出率为77.2 %-82.4%。样液L-Phe浓度The concentration of NH/( mol●L)高于2 mol/L时吸附率趋于平缓，达到99.0%,说明HP20树脂对图6上样中NH4'浓度对HP20分高铵盐的影响L-Phe有很好的吸附效果。Fig.6 The influence of NH* concentration on the ammonium salt(2)样液中 L-Phe浓度和吸附流速对HP20树脂L-Phe穿透有separation capacity of Diaion HP20较大影响，高浓高速使穿透点靠前。(3)吸附流速对 L-Phe吸附率及铵盐流出率也有影响，高流速100.0利于盐流出，但不利于酸吸附，兼顾两者，2.0 BV/h为最适宜吸97.5附流速, L-Phe吸附率基本在99 %附近, NH:流出率在80 %左右。95.0s 92.5参考文献90.0-+ Adsorption rate ofL-Pbe[1]罗世翊，邵文尧，王兆守，等，有机溶剂萃取分离L-苯丙氨酸看- Outlow rate ofNH,[J]. 厦门大学学报:自然科学版，2007, 46(4); 529-533; 85.0[2]朱武军，杨柳，朱胜虎.活性炭脱色L苯丙氨酸转化液的研究]安徽农业科学，2008， 36(8): 3085, 3094.[3]Mingxiu Lv, Liming Qiang, Kui Lu. Synthesis and Purification of80.0L-Phenylalanine Oligo-peptides Assisted by Phosphorus77Oxychloride[A]. Proceedings of 2010 First Intemational Coferenceon Cellular, Molecular Biology, Biophysics and Bioengineering0.60.81.012141.61.82022Volume 3)[C].2010.The velocity of asorpion/(BV.h[4]郑红，中来，陈宪L色氨酸和L_苯丙氨酸在732树脂上的图7吸附流速对 L-Pbe吸附及铵盐分离的影响吸附平衡[I.福州大学学报:自然科学版, 2010. 38(1); 142-146.Fig7 The infuence of flow rate on the capacities ofL-Phe[5]邵江娟，吴吴.从酶转化液中分离提取L_苯丙氨酸的工艺研究adsorption and the ammonium salt separation刃江苏化工，2005， (4): 18-21.3.7吸附流速对L-Phe吸附及铵盐分离的影响(本文文献格式:王如意，安日明. HP20大孔吸附树脂对L.苯丙在室温下(约20C),将18 g湿树脂装于内径16 mm玻璃柱氨酸吸附条件的研究[].广东化工，2011, 38(6): 78-80)(上接第88页)收率高、成本低等优点，是生产缬沙坦的- -种良好方法。反应完毕，抽滤，除去固体副产物，滤液用氢氧化钠溶液中和，然后浓干，加入200 mL乙酸乙酯和100 mL纯水，搅拌，静置，分层，有机相再用饱和食盐水100 mL洗涤2次，浓缩分层后的[1]蔡德山国内外“沙坦类”抗高血i药物市场综述[].中国医有机相，得到化介物7粗品(13.5 g, 90 %)。Rf-0.4[展开剂 V二药技术经济与管理，2009, 3(); 7-14.氯甲烷): V甲醇)=-9: 1].[2]米勇涛，彭应心，上秀萍，等.缬沙坦的临床应用进展[J].河1.2.4合成缬沙坦(1)在500 mL三口瓶中依次加入二氯甲烷200 mL,化合物7粗北医药，2008， 30(12): 1977-1957.品10 g(22 mmol),搅拌均匀，加入0.5 mol/L氢氧化钠水溶液100[3]Peter B, Franz O, Tibur S. Acyl compounds[P]. US: 5399578,mL，室温下搅拌反应3.5 h. TLC[展开剂V(- 二氯甲烧): V(甲[4]贾庆忠，马桂林，黎文志，等.抗高血压药缬沙坦的合成[].中醇): V(醋酸)=9.5 :0s: 0.1]监测反应情况，反应完毕，静置，国医药工业杂志，2001, 32(9); 385-387.层水相再用二氧甲烷100 mL萃取2次。水层冰水浴降温，[5]曾运才。缬沙坦的合成工艺研究[].胶体与聚合物，2003, 21(3);温度低于5 C时，用盐酸调节pH 3.0,慢慢有固体析出，搅拌结43-44.晶1h后冷却到0C，抽滤，水洗，得到滤饼。加入40 mL C酸[6]Stanislav RADL, Jan STACH, Eva DEDINOVA. A method of乙酯，加热溶解，活性炭脱色，滤液慢慢搅拌、降温，结晶液在preparation of n-(1-oxopentyl)-[2-(h-tetrazol-5-yl) [,'biphenyI]0C搅拌2h,抽滤，洗涤，滤饼50C,真空干燥5h,得到缬沙4yl ]methyl]-valine (valsartan)[P]. WO: 2004101534, 2004-05-14.坦1(8.6g, 90%)。 m.p.112-115 C(文献P值: 105-115C)， 总收率52%。HPLC检测有关物质<1%,异构体<0.2%, 含量99.9[7]Ivica CEPANEC, Mladen LITVIC, Stefanija KORETTIC, etal. Processproduction(S) -n-pentanoyI1-[L2'(h-ltrazole5yD)%(HPLC外标法)。2结论[8]邹江，杨琰，鲁峰，等，抗高血压药缬沙坦的新合成方法[].化, N-(三苯基甲基)-5-(4*-溴甲基联苯.2-基)四氮唑为原料,学试剂，2009， 31(4): 303-304.科菜N-戊酰L_缬氨酸甲酯反应制得3-甲基-2-1-4-24-三苯甲基四唑-5~基)苯基]举基]甲基]氨基]丁酸甲酯，然后经过脱“:苯(本文中国煤化工广东化工, 2011, 38(6);基保护、水解反应得到缴沙坦，总收率52 %。该工艺具有路线短、MHCNMHG《广东化工》欢迎投稿网址: www.gdchem.com 邮 箱: gdcic200@163.com