吉非替尼的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 4411)●1081●化学药物与合成技术吉非替尼的合成程青芳",耿丽'，孙宇'，姜淑娟'，严飞飞(1.淮海工学院化工学院，江苏连云港2201; 2. 连云港盛和生物科技有限公司，江苏连云港22007)摘要: 3- 羟基-4-甲氧基苯甲醛在甲酸和盐酸羟胺作用下转化为3-羟基-4-甲氧基苄腈，后者在碳酸钾存在下与N-(3-氯丙基)吗啉缩合得4-甲氧基-3-[3-.( 吗啉4基)]丙氧基苄腈，再经硝化制得2-硝基4甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苄腈，经还原得2-氨基4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苄腈，后与3-氯-4氟苯胺成脒得2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉4基)]丙氧基-N-(3-氯4氟苯基)苄脒，在甲酸作用下闭环得吉非替尼，总收率约44%。关键词:吉非替尼:酪氨酸激酶抑制剂; Fe-Al-Cu 复合催化剂;合成中图分类号: R979.t9文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013) 11-1081-04Synthesis of GeftinibCHENG Qingfang'", GENG Li', SUN Yu', JIANG Shujuan', YAN Feifei?(1. School of Chemical Engineering, Huaihai Institute of Techmology, Lianyungang 22001;2. Liamyungang Shenghe Biotechnology Limited Company, Lianyungang 22007)ABSTRACT: Gefitinib was synthesized from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde via conversion of aldehyde tonitrile, condensation with N- (3- chloropropy1) morpholine, nitration and reduction to give 2-amino-4 methoxy-5-(3-morpholin-4-ylpropoxy) benzonitrile, which was subjected to amidination with 3-chloro-4-fuoroaniline and cyclization inthe presence of formic acid with an overall yield of about 44%.Key Words: gefitinib; tyrosine kinase inhibitor; Fe-Al-Cu complex catalyst; synthesis吉非替尼(gfitinib, 1)， 化学名为N-(3-氯-4-下3种:①以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗琳-4-基)丙氧基]-4-为原料，经脱甲基、乙酰化、氯化、氨化、水解及喹唑啉胺，是英国阿斯利康公司研制的首个表皮生缩合等反应制得1,该法要使用大量不可回收的甲长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，对局部晚磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基，还需柱色谱分离期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，尤其对肺腺终产品，步骤较长，操作复杂，总收率仅9% [4] 。癌疗效确切[1.2]。2002年首次在日本上市，2005 年②以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、脱甲在中国上市，商品名为易瑞沙3]。2009年1在欧基、还原、闭环、氯代、取代及醚化等反应制得洲被批准为EGFR基因突变的NSCLC的一-线治疗1，该法尽管避免了脱甲基过程中使用甲磺酸和L-药物。蛋氨酸，但氯代反应易产生副产物，且环境污染较1的合成已有多篇文献[4.10]报道，主要分为以大，总收率为14.8% [5]。③以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2)为原料，经腈化、缩合、硝化、还原、水收稿日期: 2013-05-02解、闭环、氯代及取代等反应制得1,此法中氯代基金项目:江苏省“六大人才高峰”高层次人才项目(2011-JY-反应仍存在前法中不足，另外氰基水解也较难控制，008)、连云港市工业攻关项目(CG1106) .作者简介:程青芳(1969-)， 女，教授，硕士生导师，从事药物及会产生副产物酸(69。另有文献“以2-硝基-4-甲中间体的合成研究。Tel: 013605122015氧基-5-[3-中国煤化工腈(5)为原料，.E-mail: spring817191@sina.com在钯炭催;YHCNMHG转移氢化反应,●1082●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(11) .得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧作用下闭环得1。制备3时，文献()]将2与甲酸钠、基苄腈(6)和2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)-甲酸及盐酸羟胺在85 C搅拌反应5 h,收率94%;丙氧基]苯甲酰胺的混合物，再经氯代、缩合、闭.本研究参考文献[12],将2与无水甲酸和盐酸羟胺环及取代等反应制得1。该法中钯炭价格较贵，且混合，回流反应1 h即可，收率95%。制备6时，氯代反应不足同上。参考相关文献[13)，用Fe-Al-Cu复合催化剂催化水本研究参考方法③，以图1所示路线制得1,合肼替代连二硫酸钠[6-8] 或Pd/C催化氢化[9]还原并进行了工艺优化。以2在甲酸和盐酸羟胺作用下硝基， 收率87%。制备1时，参考文献[14),将6将其醛基转化为氰基得3-羟基4甲氧基苄腈(3)，与3- 氯-4-氟苯胺在CuCl催化下成脒得7, 7在甲3在碳酸钾存在下与N-(3-氯丙基)吗啉缩合制得酸作用 下闭环即可得1,避免了易产生副产物酸的4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苄腈(4)，4氰基水解反应[6-11和造成环境污染的氯化亚砜或经硝化制得2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉.4-基)]-三氯氧磷等 氯代试剂，操作简单且安全环保，收率丙氧基苄腈(5)，5经还原得6, 6与3-氯-4-氟苯74.8% (以6计)。改进后的工艺总收率为44.1%，胺成脒得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]-更有利于工业化生产。.丙氧基-N"-(3-氯-4-氟苯基)苄脒(7), 7在甲酸io、-CHONH2OH HCI- -CNH,COHCOOHHzCOK,CO,HNO,HSO,活性炭, NH2NH2 H2OCNH2CONCFeAI-CuNH2H2N'HCOOH q Nv9NHCuCl7图1 1的合成路线实验部分2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧3-羟基-4-甲氧基苄腈(3)基苄腈(5在反应瓶中依次加入2(30.4g, 0.2 mol)、无水.用4(27.7 g，0.1 mol)投料，按文献[6]操作，甲酸(200g, 4.35 mol)及盐酸羟胺(18g, 0.26 mol),得到的5粗品用乙酸乙酯重结晶，得黄色固体5搅拌下加热回流反应1h。冷却至室温，加入饱和食(26.4g， 82%), mp125~ 127C (文献'6:收率盐水(400 ml)，搅匀后过滤，滤饼用水洗涤，千燥78%，mp127 C )。得类白色固体3(28.3g，95%)， mp 131~ 132 C2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)]丙氧(文献(6]:收率94%，mp129~ 130 C )。基苄腈(6)4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)]丙氧基苄腈(4)将5(32.2 g, 0.1 mol)、乙醇(150 ml)和水用3(14.9g,0.1 mol)和N-(3-氯丙基)吗啉(按(100 ml)加至反应瓶中，加热至55 C，加入用文献[1S1制备, 17.9g,0.11 mol)投料,按文献8]操作，稀 硝酸处理过的活性炭(4.0 g)、六水合三氯化铁得乳白色固体4(24.1g, 87%), mp5~57°C (文(2.7 g, 10 [中国煤化工铝(0.24 g,献[8]:收率86%，mp54.4~ 56 C)。1 mmol)和二:YHCN MH G mmol)，升中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(11)●1083●温至80 C,在0.5 h内缓慢滴加80%水合肼(12.6g，Ar-H), 9.53 (s, 1H, NH)。0.2 mol)。滴毕继续回流反应2h。过滤，滤饼用乙醇(25 mlx2)洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除乙参考文献:[1] Fry DW, Kraker AJ, McMichael A, et al. A specific inhibitor醇，残余物用异丙醇(50 mlx3)萃取，合并异丙醇of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase [J]层，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，Science, 1994, 265(5175): 1093-1095.得类白色固体6(25.4g, 87%), mp86~ 88C (文[2] Barker AJ, Gibson KH, Grundy W, et al. Studies leading to献6): 87.5 C)。the identification of ZD1839 (RESSA): an orally active,2-氨基-4-甲氧基-5- [3-( 吗啉-4-基)]丙氧selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase基-N-(3-氯4~氟苯基)苄脒(7)inhibitor targeted to the treatment of cancer [J]. Bioorg MedChem Lett, 2001, 11 (14): 1911-1914.将6(29.2g, 0.1 mol)、3-氯-4-氟苯胺(16 g,0.11 mol)、无水乙腈(100 ml)和氯化亚铜(9.9 g,[3] 张艳华,宁华,姜洋.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼[].中国新药杂志, 2004, 13(10): 947-950.0.1 mol)在氮气保护下加入反应瓶中,升温至回流反4] Gibson KH. Preparation of haloanilinquinazolines as Class应18h。冷却后将反应混合液倒入氯仿(500ml)中,1 receptor tyrosine kinase inhibitors: WO, 9633980 [P].剧烈搅拌"下慢慢加入30%氢氧化钠溶液(100 ml),1996-10-31.加完搅拌5 min,静置，分出有机层，用饱和食盐[5] 朱崇泉,迟玉石，邓银来，等.4+(3-氯4-氟苯基氨基)-7-水(50 mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)4-喹唑啉:中国, 1733738 [P].液减压蒸除溶剂，干燥得类白色固体7(37.6 g,2006-02-15.6] Gilday JP, Moody D. Process for the preparation of86%)，mp 125~ 127 C. 'H NMR (DMSO-d) 8:4- (3-chloro- 4-fluoroanilino) -7 methoxy-6- (3-morpholino-2.01 (m, 2H, CH), 2.39 ~ 2.48 (m, 6H, 3CH2N),3.57propoxy) quinazoline: wo, 2004024703 [P]. 2004-03-25.(t,J=4.9 Hz, 4H, CH2O), 3.93 (s, 3H, CH), 4.14(,J=7] Wang JQ, Giao MZ, Miller KD, et al. Synthesis of ["C] Iress6.6 Hz, 2H, CH2O), 7.06(s, 1H, NH),7.12(br s, 2H,as a new potential PET cancer imaging agent for epidermalNH2), 7.18(s, 1H, Ar-H), 7.41 (t, J=9.6 Hz,H, Ar-H),growth factor receptor tyrosine kinase []. Bioorg Med Chem7.72(s, 1H, NH), 7.78 ~ 7.86(m, 2H, Ar-H), 8.13 ~Lett, 2006, 16(15): 4102 4106.8.21 (m, 1H, Ar-H)。[8] 刁圆圆,张庆文. 吉非替尼的合成[J].中国医药工业杂志,2008, 39(6): 401-403.吉非替尼(1)9] Ramanadham JP, Muddasani PR, Bollepalli NR, et al. An将7(43.8g, 0.1 mol)、无水甲酸(11.5 g,improved process for the preparation of gefitinib: wO,2.5 mol)和无水乙醇(150 ml)加至反应瓶中，搅拌2005070909 [P]. 2005 -08-04.下加热回流反应3 h,减压蒸除乙醇，剩余物用乙[10] 李美松，尚海萍.吉非替尼合成路线图解[J]. 中国医药工酸乙酯重结晶，干燥得白色固体1(33.8 g, 87% )，业杂志, 2011, 42(10): 796 -798.mp193~ 195°C (文献6: 194~ 198 C)。纯度>[11]陈宇,竺伟,陈欢生.吉非替尼的合成[J].中国医药工99.5% [HPLC归一化法:色谱柱C:柱(4.6 mmx .业杂志, 2013, 44(5): 428 430.150 mm，5 μm);流动相甲醇-水(80 : 20);检[12] George AO, Takashi K. Synthetic methods and reactions. 601.Improved one-step conversion of aldehydes into nitrileswith测波长330 nm;柱温25 C;流速1.0 ml/min]。hydroxylamine in formic acid solution [J]. Synth Commun,ESI-MS (m/z): 447[M+H]*; 'H NMR (DMSO-1979, 232: 12-113.d)8: 2.00(,J=4.9 Hz, 2H, CH2), 2.41 ~ 2.53 (m, .[13]张竹霞，吕荣文,张珂珂,等.水合肼还原芳硝基物的研究6H, CH2N), 3.59(t, J=4.9 Hz, 4H, CH2O), 3.97(s,[J].精细化工, 200, 18(4): 239-242.3H, CH), 4.16(t, J=6.6 Hz, 2H, CH2O), 7.21(s, 1H,[14] Rousselet G, Capdevielle P, Maumy M. Copper(I) -inducedAr-H), 7.45(t, J=9.6 Hz,1H, Ar-H), 7.75 ~ 7.87 (m,adition中国煤化工es: The frst general2H, Ar-H), 8.09~ 8.14(m, 1H, Ar-H), 8.52(s, 1H,onc-step:MYHC N M H G]. Terahedron Lett,●1084●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(11)盐酸多奈哌齐的合成单玲星，高加索，何宇轩，孙平华，陈卫民*(暨南大学药学院，广东广州510632)摘要: 5,6-二甲氧基 -2-乙氧羰基-1-茚酮与1-苄基-4-氯甲基哌啶经缩合反应制得5,6-二甲氧基-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-2-乙氧羰基小茚酮，再在甲醇中经氢氧化钠水解制得盐酸多奈哌齐，总收率约86%。关键词:多奈哌齐;乙酰胆碱酯酶抑制剂;合成中图分类号: R971.s文献标志码: A文章编号: 1001-82552013) 1-1084-02Synthesis of Donepezil HydrochlorideSHAN Lingxing, GAO Jiasuo, HE Yuxuan, SUN Pinghua, CHEN Weimin*(Colle of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632)ABSTRACT: Donepezil hydrochloride was synthesized by condensation of 5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonyl-indan-1-one with 1-benzy1-4-chloromethyl piperidine to give 5,6- dimethoxy-2-[(1-benzyl-4-piperidy1) methyl]-2-ethoxycarbonyl-indan-l-one, followed by hydrolysis with NaOH in methanol with an overall yield of about 86%.Key Words: donepezil; acetylcholinesterase inhibitor; synthesis盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride, 1)， 化原双键和吡啶环[3.4),或先经烷氧羰基化、再与4-学名为5,6-二甲氧基-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲氯甲基吡啶反应、后N-苄基化和选择性还原吡啶基]-1-茚酮盐酸盐，是日本.卫材制药公司研发的第环7等方法制得1。这些方法或存在中间体合成难二代高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，1997度大、收率低，或需要使用正丁基锂、二异丙基锂年获得美国FDA批准上市。本品无肝脏毒性，用药或二氧化铂等昂贵试剂，或副产物多、后处理不便后患者认知功能明显提高，作用时间长、耐受性好并产生大量废物等不足。何兵明等[83] 在此基础上且使用剂量小，是治疗阿尔茨海默病的首选药物"。采用新工艺合成了中间体1-苄基-4-哌啶甲醛，无1的合成方法报道较多[2-7],大多以5,6-二甲需使用二氧化铂等昂贵试剂，避免了超低温反应等氧基-1-茚酮为原料，与1-苄基-4-哌啶甲醛缩合、不利条件，但反应步骤长，总收率偏低(以4-哌再氢化还原[2],或与吡啶甲醛缩合、再同时氢化还啶甲酸甲酯计总收率33%)。本研究综述上述方法，用5,6-二甲氧基-2-乙收稿日期: 2013-10-18氧羰基-1-茚酮(2)为原料，在乙酸钠作用下直接作者简介:单玲星(1988-)， 女，硕士，从事化学合成工作。与1-苄基-4-氯甲基哌啶(3)缩合得5,6-二甲氧E-mail: 690219867@qq.com通信联系人:陈卫民(1963-)， 男，博士，教授，从事新药及中间基-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-2-乙氧羰基-1-体的合成研究。茚酮(4)，再以甲醇作溶剂、氢氧化钠溶液水解脱Tel: 02085224497E-mail: twnchen@jnu .edu.cn羧制得1，总收率为86.1%。第-步反应采用新工1993, 34(40): 6395-6398.alkylation of cwclic sprndor mine,[ ] Synth Commun,中国煤化工[1S] MurtyM SR, Jyothirmai B, Krishna PR, et al. Zinc mediated2003, 3(14)4TYHCNMHG