瑞他莫林的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(12)●1101●化学药物与合成技术g瑞他莫林的合成黄火明，郝群*， 李鸿雁，周伟澄(中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海市抗感染药物研究重点实验室，上海 200437)摘要:内-8-甲基-8- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲磺酸酯与N,N-二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物反应得外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-N,N二乙基氨基二硫代甲酸酯,经水解后，与截短侧耳素-22- 甲磺酸酯缩合得抗菌药瑞他莫林，总收率45.9%。关键词:瑞他莫林;合成;截短侧耳素中图分类号: R978.5文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2014) 12-1101-03Synthesis of RetapamulinHUANG Huoming, HAO Qun*, LI Hongyan, ZHOU Weicheng(Shanghai Key Lab. of Anti- infectives, State Key Lab. ofNew Drug and Pharmaceutical Process,Shanghai Institute of Pharmaceutical Industr, China State Instiute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)ABSTRACT: Retapamulin was prepared in a total yield of 45.9% by nucleophilic substitution of endo-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1 ]octan-3-yl methanesulfonate and sodium N,N-diethyldithiocarbamate trihydrate to give exo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl N,N diethyldithiocarbamate, followed by hydrolysis and condensation with pleuromutilin-22-mesylate.Key Words: retapamulin; synthesis; pleuromutilin瑞他莫林(retapamulin, 1)， 化学名为(3aS,已报道的1合成方法多以截短侧耳素2为原4R,5S,6S,8R,9aR,10R)-2-[(外-8-甲基-8-氮杂二环料,经甲磺酰化制得截短侧耳素-22-甲磺酸酯(3)，[3.2.1]辛-3-基)巯基]乙酸5-羟基-4,6,9,10-四另a-托品醇经甲磺酰化得内-8-甲基-8-氮杂二环甲基-1-氧代-6-乙烯基全氢化-3a,9-正丙基环戊[3.2.1]辛烷-3-甲磺酸酯(5)， 后者与乙基黄原酸烷并环辛烷-8-基酯，是葛兰素史克公司开发的第盐发生亲核取代反应得关键中间体外-8-甲基-8-一个局部人用截短侧耳素类抗生素，通过抑制细菌氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-乙基黄原酸酯(6)，6经蛋白质合成达到抗菌作用n1。2007年4月，美国.水解得外-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-硫FDA批准1用于9个月以上儿童及成年人金黄色醇(7)，7与3反应得14.5)。 文献方法所得中间体6葡萄球菌或化脓性链球菌引起的脓疱疮，商品名为为固体，但重复发现固体6含有杂质，经柱色谱纯Altabax!),其剂型为1%软膏剂。化后为油状物，不易控制质量，7化学性质不稳定，易氧化，且6和7均不易分离纯化，难以保证质量,收稿日期: 2014-07-09导致粗品1质量较差，难以工业化生产。基金项目:上海市自然科学基金(13ZR1461600)本研究对该工艺进行了以下改进:以价廉易得作者简介:黄火明(1988-), 男，硕士,从事药物的合成研究。E-mail: huhuoming@l 26.com的N,N-二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物(8)为通信联系人:郝群(1982-)，男，博士，从事药物的合成研究。硫化试剂与中国煤化工-8-氮杂二环Tel: 021-555 14600*801E-mail: smarthq@163.com[3.2.1]辛-3:MYHCNMHG酯(9)为固体,●1102●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(12)易于分离纯化。9水解制得的硫醇7不经分离，直3H), 3.16 ~ 3.18 (m, 2H), 3.68(q, 2H), 3.99(q, 2H),接与3反应制备1，粗品用乙醇和水重结晶，总收4.17 ~ 4.26(m, 1H); ESI-MS (m/z): 273.15[M+H]*。率45.9% (以5计)。本工艺操作简单，中间体9外8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-硫醇(7)为未见文献报道的化合物，质量可控，使得终产品带温度计的500 ml四口瓶中加入氢氧化钠1质量容易控制，适合工业化生产。(20.56g, 513.8 mmol)和乙醇(210 m1)，30 C实验部分搅拌15 min,氢氧化钠完全溶解，加9(14 g,外-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基二乙51.38 mmol)，升温回流24 h,冷却至室温，不经氨基二硫代甲酸酯(9)处理直接投下步反应。带温度计、冷凝管的500ml四口烧瓶加入瑞他莫林(1)5(20g，91.2 mmol)和乙醇(200 ml),搅拌溶解冰水浴下，向上述所得7的反应液中滴加后，加入8(30.82 g，136.8 mmol)和水(20 ml),2 mol/L硫酸(90 ml, 360 mmol)，加入3(23.44 g,升至50 C反应15h，减压蒸除乙醇，加水(80 ml)51.38 mmol)，30 C反应2h。反应结束后，用和乙酸乙酯(80 ml)，萃取分液，水相用乙酸乙酯2 mol/L盐酸(约25 ml)调至pH 8，减压蒸除乙醇(60ml)萃取。合并有机相，分别用1 mol/L氢氧化(35 C )，加水(280 m1)和乙酸乙酯(200 ml)，萃钠溶液(20 ml)和水(20 m)洗，6 mol/L盐酸(30、取分液。水相用乙酸乙酯(150和50 ml)萃取。合.30和15 m1)提取。合并盐酸层，冰浴下用6 mol/L并有机相，水(35 ml)洗，用4 mol/L盐酸(100、氢氧化钠溶液(75 m1)调至pH6~ 7,析出固体，100和40ml)萃取。合并盐酸层，冰浴下用6molL抽滤，滤饼用水(20 ml)洗，60 C烘7h,得米白氢氧化钠溶液(200 ml)调至pH 8，乙酸乙酯(200色固体9(16.5 g, 66.4%)， mp 216~ 218 C分解。和100 ml)萃取。合并乙酸乙酯层，水(40 ml)洗，'H NMR (400 MHz, CDCI,)8: 1.25(t,J=7.2 Hz, 6H)，无水硫酸钠干燥， 抽滤，减压蒸除乙酸乙酯，得米1.78~ 1.86(m, 4H), 1.95 ~ 2.05 (m, 4H), 2.28(s，白色固体21.8g。加乙醇 :水(1 : 1,110 ml)重结晶，H3OHHo、iHmCH3----- H,cE28HsCIgCH3C( CHzOHMsCl乙基黄原酸盐水解-------+----+mCH3.H人4 HO5 MsONaS'N^CH,sH,。CHHzC、图1 1 的合成路线(虚线为文献路线)a中国煤化工Fig.1 Synthetic Route of 1 (Dashed Lines PresentedTYHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2014, 45(12)●1103.得白色固体(18.4g， 69.2%)，mp 133~ 134 C参考文献:. (文献: mp127~ 129 C (51)。 纯度99.88% [HPLC[1] Champney WS, Rodgers WK. Retapamulin inhibition oftranslation and 50S ribosomal subunit formation in Staphylo-归-化法:色谱柱Waters Xbridge C1g柱(4.6 mmxcoccus aureus cells [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2007,250 mm, 5 μm);流动相乙腈: 0.05 mol/L磷酸51 (9): 338-387.氢二钾溶液(60 : 40); 检测波长210 nm;柱温[2] FDA. Retapamulin[EB/OL]. htp:/wwwccessata.fda.gov/ .30 C;流速1 m/min]。'H NMR (400 MHz, CDCI,)8:druygsatfda_ docs/abel2012/022055s0021b1.pdf0.76(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.90(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.19(s,[3] European Medicines Agency. Altargo (retapamulin) [EB/3H), 1.48(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.37 ~ 1.82 (m, 16H),OL]. htp://www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=pages/2.04 ~ 2.39(m, 7H), 2.99~ 3.09(m, 1H), 3.11 ~medicines/human/medicines/000757/human_ med_ 000644.4jsp&mid=WC0b01ac05800124#product-info3.19 (m, 2H), 3.23(d, J=2.8 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=10.4 Hz, J2=6.4 Hz, 1H), 5.32(dd, J=17.2 Hz, Jz=[4] Breen GF, Forth MA, Kopelman SSH, et al. Novel process,salts, compositions and use: wo, 2005023257 [P].1.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=10.8 Hz, J:=1.2 Hz, 1H),2004-08-03.6.49 (dd, J=17.2 Hz, J2=10.8 Hz, IH); ESI-MS (m/z):[$] 肖立,赵传猛,张春桃，等.瑞他妙林的合成[].中国医518[M+H]*。药工业杂志, 2012, 43(8): 641-643.《中国医药工业杂志》向审稿专家致谢在广大作者、读者,特别是各位审稿专家的大力支持下,本刊2014年的出版工作顺利完成，并取得了较好成绩。承蒙下列专家、学者认真负责地审阅稿件，在此公布2014年我刊审稿人名单，并向审稿专家致以诚挚的敬意和衷心的感谢!本统计结果为审稿完成时间2014年1月1日~11月30日;本排名按审稿数量多少为序，审稿数量相同者则按姓名拼音排序。孔德云周伟澄陈桂良葛庆华吴彤蔡正艳卢懿冯军殷明干荣富刘相奎沈琦易大年郑台谢沐风钟静芬张庆文何军潘红娟张志文陈少欣王彦吴泰志陈钢林军陆伟跃裘鹏程岑均达王永祥张惠展张彤甘勇王建新吴伟杨永健朱辉竺伟梁超峰陆伟根平其能陶建生陈芳陈宇郝群贺芬胡海峰金拓李绍顺刘新泳吕扬任国宾沈舜义汤继亮翁志洁阎超赵文杰陈庆华程卯生狄斌董文心方浩高达敏葛渊源韩伟郝海平贺浪冲胡又佳季申蒋伟康维钧李惠庭林峰刘浩刘岩陆杰潘俊钱秀萍施孝金陶涛田伟生田耀华涂家生王彦王玉成邬春华吴文权向华徐月红尤启冬赵燕芳周建平周绍联邹毅中国煤化工MYHCNMHG