尼唑苯酮的合成

第37眷第7期精细化工中间体Vol. 38 No. 12008年1月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESFeb 2001医药及中间体}尼唑苯酮的合成郑正春，童志杰(湖南医药工业研究所,湖南长沙410014)摘要: 以苄基咪唑为原料制得二乙氨基甲基咪唑,再与2,2-氟-5硝基二苯酮缩合得产品尼唑苯酮。收率71.3%,产品含量99.0%，是一条有望工业化的合成路线。关键词:尼唑苯酮;苄基咪唑;合成中图分类号: 0625.632文献标识码: A文章编号: 1009- 9212(2008)01-0027 02Synthesis of NizofenoneZHENG Zheng- chun, TONG Chi-jie(Hunan Institute of Pharmaceutical Industry, Changsha 410014，China)Abstract: A practical synthesis method of nizofenone was studied. Nizofenone was synthesized from 1-benzyl -imidazoleto give 1-benzyI- 2- diethylaminomethyl- imidazole. 1-benzyI- 2-diethylaminomethyl-imidazole reacted with 22"-chloro-5- nitro- dibenzone to give the target product with the corresponding overall yield and purity of 71.3% and 99.0%.Key words: nizofenone; 1-benzyl-lmidazole; synthesis1前言1-苄基- -2羟甲基咪唑(4), 经氯化后与二乙胺反应富马酸尼唑苯酮(nizofenone fumarate), 化学名:得5,脱苄基得6，与2,2-氯-5-硝基二苯酮(⑦)缩2-氯-2-(2-二乙基氨基甲基-1-咪唑基)-5-硝基二合得产品尼唑苯酮(2)。苯酮富马酸盐,是一种脑功能改善剂，对缺血性脑功CH2OH、CH2N(C2H)h能障碍具有改善作用，在缺血和缺氧的动物模型中,可延长生存期。文献1-)报道合成路线有2条。路线1): 2,2'-4氯-5-硝基二苯酮与2-羟甲基咪唑缩合得2'-氯-2-(2-羟甲基-1-眯唑基)-5-硝基二苯酮，氯化后与乙二胺缩合的得产品2。.N^ CHN(CHs)hAi9CH20H一一CH2N(CH)h~aNO2cCH2CI路线1)由于2-羟甲基咪唑不稳定，1的收率很低，不适合工业化生产。路线2)先制备得二乙氨基NC甲基昆唑苯酮，中间体路线2):以苄基咪唑3为原料，经羟甲基化得稳定,中国煤化工交好的选择。笔者TYHCNMHG作者简介:郑正春(1967-), 男，朔南长沙人，实验师，研究方向:有机合成及应用。(E -mail: ml63163@163.com)收稿日期: 2007-12-1128精细化工中间体第38卷采用该路线，并对其进行了工艺改进。苯酮(7)搅拌2h。升温至60C反应1h。冷却，加水100 mL，乙酸乙酯萃取。有机层用5%盐酸提取,2实验部分合并水层，饱和碳酸钠中和。乙酸乙酯萃取,合并提2.1仪器 与试剂取掖，水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至千,异丙仪器: ADVANCE -500HZ型核磁共振仪、E150-醚-甲醇(90:10, /v)重结晶。得尼唑苯酮17.3 g,400型质谱仪、LC -10AT型液相色谱、x- 4数字显示收率83%，m.p.75~76C。 经TLC检测无杂质斑点(展熔点测定仪、ZF-1 三用紫外分析仪(温度计未经过开剂: n (石油醚) :o (乙酸乙酯)=S: 1, R=0.32。校正)。HPLC定量(外标法)测得含量99.0%，m.p.157~试剂:所用试剂均为市售AR。1599。根据MS图可以看出化合物的分子离子蜂为2.2实验步骤m/Z413,为基峰,表明有产物生成。2.2.1 1-苄基- -2羟甲基咪唑盐酸盐(4)的制备对该产物进行'H NMR表征，80.753 处三重峰在一个密闭的反应器中，加入1-苄基咪唑15.8g为-CHCH,中甲基的质子吸收峰, 82.36 处四重峰为-(0.1mol)甲醛的水溶液25mL加热至150C,并在此CH2CH,中亚甲基的质子吸收峰，83.461处的单峰归温度下维持反应3h,冷却至室温，于反应混合物中加属为与眯唑环相连的亚甲基上质子吸收峰, 86.705 处人200mL水,搅拌10min,二氯甲烷萃取,将二氯甲的化学位移归属为咪唑环中C,原子上的质子吸收，烷抽提液合并，用有机层水洗,无水硫酸钠干燥，通87.092处的化学位移归属为咪唑环中Cg原子上的质氯化氢至饱和，回收二氯甲烷，得1-苄基-2羟甲基子吸收,87.924处的化学位移归属为与-NO2相连的咪唑盐酸盐23.5g,收率90.5%，m.p.161~163C。苯环中C,原子上的质子吸收, 8.443处的化学位移2.2.2 1-苄基- -2乙氨基甲基眯唑(5) 的制备归属为与-NO2相连的苯环中C,原子上的质子吸收,1-苄基-2羟甲基咪唑盐酸盐25.5g (0.1 mol),88.607处的化学位移归属为与-NO2相连的苯环中C。溶于120 mL三氯甲烷中,加热至回流，搅拌下滴加原子上的质子吸收, 87.315- 87.515处的四组吸收峰为14.5g氯化亚砜，冷却至室温搅拌反应1h。回收三与Cl原子相连的苯环上四个质子吸收峰。氯甲烷，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 50 mL,100CH苯50mL,二乙胺7.5 mL以及碳酸钠11g,搅拌回CH,CHy流5h。蒸除苯，残余物倒人冰水中，乙酸乙酯萃取，回收溶剂后减压蒸馏收集馏分20g, b.p.141~143C/66 kPa,收率83%。NO22.2.3二乙氨基甲基眯唑 (6) 的制备3结论反应瓶于干冰丙酮浴下冷却至-38C，加入150mL液氨，搅拌下加入1-苄基-2-乙氨基甲基咪化合物4的制备因1-苄基-2羟甲基咪唑为油状唑(5) 12.2g (0.05 mol),分批加入2.6g金属钠,物，不方便纯化。通氯化氢后成盐酸盐得到很纯的产加毕，反应10 min,加入12g氯化铵，缓缓升到室物。二乙氨基甲基咪唑(6)的制备，文献"要上柱分温，液氨蒸发完全,残余物用二氯甲烷重结晶得二乙离，笔者选择用二氯甲烷重结晶得到了较好的结果,氨基甲基咪唑(⑥) 5.1g, 收率66%，m.p.73~74C。简化了操作。尼唑苯酮(2) 的后处理中文献"以异丙醚为溶剂重结晶，但多次实验无结晶析出。笔者采用2.2.4 2,2-氯-5- 硝基二苯酮(7) 的制备2-氯- 2-氨基-5-硝基二苯酮27.5g (0.1 mol)溶异丙醚甲醇(90:10, 0/v) 重结晶，得到了合格产物。于200mL浓盐酸，30min内于-10~-5C滴加20g亚总收率(以2-氣-2-氨基- -5 -硝基二苯酮计) 71.3%。硝酸钠的少量水溶液。室温搅拌1h,加入15g氯化参考文献:亚铜，缓缓升温, 90C搅拌1h,冷却，倒人冰水中，[1] Nakanishi, Yokobe M, AnaiT, e al.1-[2-(2- Chlorobenoyl)- 4-nitrophenyl]-2-(diethylaminonethyl)-imidazole[P].US: 3乙酸乙酯萃取，浓缩干燥，甲醇重结晶得25.5g。收s.10说率86%，m.p.83-84C。中国煤化工moeo ]. Pameon,2.2.5尼唑苯酮(2) 的制备7.7g (0.05 mol)二乙氨基甲基咪唑(6) 溶于TYHCNMHG[3] Saito I. Multicenter clinical studies[J]J Neurol.re., 1983, 5: 29.DMF 50mL中，0C加人2.3g 50%氢氧化钠,室温搅[4] OhtaT. Mulienterelinical suiex(J]_Nurnourg, 1986, 64: 420.拌30 min,加入15g (0.05 mol) 2,2-氣-5-硝基二[5] Horizoe H. Toxicity studies[J]. Oyo Yakuri, 1985, 30: 627.