奥氮平合成工艺研究

第8期曹春泉:奥氮平合成工艺研究旧出◆◆科研与开发奥氮平合成工艺研究曹春泉(菏泽学院制药工程系,山东菏泽2740000摘要:2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓(即奥氮平)的合成过程中,4-氨基-2甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂·盐酸盐与N-甲基哌嗪缩合反应,所用溶剂为高沸点溶剂 DMso/Toluene,不易回收所得奥氮平不易提纯,且污染环境,本论文首次以易于回收的乙醇为反应溶剂,逦过加水搅拌析晶等,得到纯度较高的奥氮平成品,避免了使用高沸点溶剂,且溶剂易于回收,缩短了反应时间,大大提高了该产品的生产成本。关键词:奥氮平;合成;反应溶剂中图分类号:B14.5;TQ463.5文献标识码:A文章编号:1008-021X(2013)08-0001-02The Study on the Olanzapine SynthesisCAO Chun- quanHeze College of Pharmaceutical Engineering heze 274500, China)Abstract: 2 -methyl-10-(4piperazinyl )-4H- thiophene [2, 3-b][1, 5]benzodiazepine(called olanzapine). In the last step of synthesis process, the 4-amino-2- methyl10H-thiophene [2, 3-b][1, 5] benzodiazepine o hydrochloride and N-methyl - piperazincondensation process, the solvent is high boiling point solvents DMSO/Toluene, which is difficultrecover, not easy for purification, and pollution of the environment, the paper frist described using theeasily recyclable solvent ethanol as the reaction solvent, by adding water in the reaction mixture etc,obtain a high purity olanzapine product, avoiding the use of high boiling point solvent, and the solvent iseasy to recycle, to shorten the reaction time, greatly improving the commercial value of the procesKey words: olanzapine; synthesis; eaction solvent奥氮平,如图1,即2-甲基-10-(4-甲基-1这几种文献中,最后一步缩合反应均用高沸点混合哌嗪)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂溶剂即甲苯/二甲基亚砜,现实大生产操作中存在着卓,是第二代抗精神病的药物。作为再普乐由美溶剂沸点高不易回收,溶剂价格昂贵,毒性较大,反国礼来公司销售。它用于治疗如精神分裂症,躁郁应时间长,反应温度过高等诸多缺点,国外亦有相关症精神病性抑郁症,抽动秽语综合征。此药物作为文献专利报道,文献介绍了传统的苯二氮卓类合拮抗剂拮抗羟色胺受体5-HT2以及D/D2多巴胺成方法,文献6采用四氯化钛为催化剂虽然提高了受体并表现出抗胆碱的属性。文献详解了该药收率与简化了步骤但是但是四氯化钛作为一种毒性的几种合成路线,文献2-介绍了几种合成奥氮平较大的化合物不亦作为工业化大生产,文献仅采的新方法,传统奥氮平合成路线如图2所示,但是在用二甲基亚砜作为单一溶剂参与最后一步缩合反收稿日期:2013-05-14中国煤化工作者简介:曹舂泉(1983-)女,山东菏泽人,硕士,助教,研究方向;新型药物HCNMHG山东化工SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY2013年第42卷应,但是需要做酸、碱处理并且也面临着不易回收,操作步骤繁琐等缺点,文献。未采用溶剂仅采用加大N-甲基哌嗪用量,使其既做溶剂也做反应原料但是存在着生成的奥氮平不易提纯,且N-甲基哌N一CHb嗪也大大过量,进一步增加了生产成本等缺点,本文采用价格相对便宜,易于回收,污染较轻的乙醇为单反应溶剂,通过控制反应温度与时间,反应完毕后以纯水处理等步骤得到了高纯度的奥氮平成品,见图3,而乙醇易于回收,大大降低了生产成本。图1奥氮平结构NO2CH CH CHO+H2NH HCIhSnChDMSO Toluenc图2奥氪平传统合成工艺路线-CH3NAhCCH:,OHH3CH3图3奥氮平的合成原料与仪器滤得黄色固体约42g,收率为72%。熔点:195乙醇分析纯;N-甲基哌嗪分析纯;4-氨基96℃与文献一致,FSI-MS:313.4[M+1],1H2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二NMR,(CDCl3)8:2.25(s,3H,C-CH3),2.37(s,氮杂·盐酸盐,自制;纯化水;WRS-1C型熔点测定3H,N-CH3),2.4(t,4H,(CH2)2N-CH3),3.49仪; Agilent G6460A型液质联用仪; Bruck400MHZ核(t,4H,C-N-(CH2)2),5.01(s,1l,NH),6.34(s磁共振仪。lH,S-C=CH-);6.60-7.06(m,4H,PhH)。2实验部分3小结1000mL四口瓶中加入4-氨基-2-甲基本工艺改进中,首次尝试以价格较低廉且易于10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂·盐酸盐回收处理的乙醇代替甲苯/DMSO体系,得到了纯度50.0g(0.2mol),N-甲基哌嗪125mL,乙醇150mL,较高的奥氮平成品,经过ES-Ms,H-NMR及熔氮气保护条件下缓慢加热至回流约94℃左右,TC点检测确证了结构,经过工艺改进后,收率达到了检测反应保温搅拌过夜,停止搅拌自然冷却至72%,原料简单易动聞尢十降低了奥氮50℃以下,加入水100mL,此时析出大量黄色固体,平生产成本,具抽滤,将该固体加入约50mL水中,常温搅拌2h,抽CNMH、转第4页)SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY2013年第42卷Br何溶剂,40℃下直接反应24h,可高纯度,高收率得Br.得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷,后处理简单方「2便,可应用于工业化生产,降低了盐酸美金刚的工艺成本参考文献[1] Abdel-Aal Raafat A, Assi Abdel-Azim A, Kostandy1.3合成方法Botros B. Memantine prevents aluminum-induced cogni-在反应器中加入溴8.0L,5.1kg的1,3-二甲tive deficit in rats[J]. Behavioural Brain Research, 2011基金刚烷中在40℃下于10h内慢慢地加入到反应225(1):31-38器中。将反应物料在40℃下保持24h。用气相色谱21 Jouni lhalainen, Timo Sarajarv, oug Rasmusson, et监测反应,直至反应完成。反应完成后,60°C蒸馏Effects of memantine and donepezil on cortical and hipp-除去溴蒸馏完成后,加入3L正己烷,旋蒸除去正ocampal acetylcholine levels and object recognition memoin rats[J]. Neuropharmacology, 2011, 61(5/6): 891己烷,在加入2L正己烷,重复上述操作,得到75kg1-溴-3,5-二甲基金刚烷(化合物2),收率[3] Kovacic P, Roskos p d. New synthetic approach to me99%,CC纯度:9.88%。1"NMR(CDC):2.2mantine hydrochloride starting from 1, 3-dimethyl-adam,IH),1.7-1.9(m,6H),1.1-1.2(m,6H),0.montane[ J]. J Am Chem Soc, 1969, 91: 6457-646085(s, 6H), MS: m/e(243M +1),JCRAtT Cu,s [4] Sasaki T, Eguchi S, Katada T, et al. An improved synthesisBr,计算值:C59.27,H7.88.。实验值:C59.21,of memantine hydrochloride: anti-alzheimers drug[J].JH7.83。org Chem,1977,42:3741-37432结果与讨论[5 Mills J, Krumkalns E. Adamantyl secondary amines: US,2.1反应温度的选择3391142[P].1968-07[6]Schein A, Homburg B, Peteri D, et al. Drugs or medicines反应温度太高,消耗溴素的量增加,提高了生成for influencing the central nervous syster4122193成本;反应温度太低,反应时间较长,会剩余少量原[P].1978-10-24料,经实验验证,40℃为最佳反应温度。[7] Gerzon K, KrumkalnsE V, Brindle R L, et al. A compari-2.2反应后处理son of the predictive therapeutic and undesired side由于该反应为Neat反应,后处理过程中,直接effects of the NMDA receptor antagonist, memantine, in旋蒸,会有一部分液溴残留在反应器中,经试验筛mice[J].J Med Chem, 1963( 6): 760-763选,加入有机溶剂正己烷,可带走残留的溴素,且以2次为宜。本文文献格式:王飞龙,段义杰,范兴山.盐酸美金3结论刚中间体I的合成[J].山东化工,2013,42(8):3以1,3-二甲基金刚烷和液溴为原料,不加任4.)一““““““+-++“““+“““““““(上接第2页)1993-07-20参考文献[6 Jiban K Charkrabarti, Terrence Michael Hotten, David[1]孟歌李震宇,郑美林奥氮平合成路线图解[J]中Edward Tupper. Pharmaceutical compounds: EP, 0454436国医药工业杂志,2008,39(5):387-389Bl[P].1995-09-13[2]高敏,张宇驰,卢苗苗,等奥氮平合成工艺的研究[7]Mahendra Patel, Hiren Patel, Pramod Patel, et al.Process[J].化工时刊,2011,25(9):28-30of preparation of olanzapine Form I: US, 20040048854 Al[3]岑均达奥氮平的合成[J]中国医药工业杂志,2001,32[P].2004-03-11(9)391-393[8 Dov Diller, Ben-Zion Dolitzky. Methods of synthesizing[4]方频,高建荣,贾建洪,等.奥氮平合成新工艺研究olanzapine:Us,20050159408A1[P].2005-07-21[J].浙江工业大学学报,2008,36(1):16-19[5]Jiban K Chakrabarti, Terrence M Hotten, David E Tuppe(本文文献格中国煤化工艺研究J2-methyl -thieno- benzodiazepine US, 5229382[P]山东化工,201CNMHG