奥替溴铵的合成

Chinese Joumal of New Druge 2008 ; Vol.17 No. 14中国新药杂志2008年第17卷第14塑奥替溴铵的合成李荣东',徐燕(1湖南中医药大学药学院,长沙410208;2湖南医药工业研究所,长沙410014)[摘要]目的:合成肠 易激综合征治疗药奥替溴铵。方法:以水杨酸乙酯为原料,经烷基化、水解、酰氧化、缩合、酰氯化、缩合、成季铵盐共7步反应制得目标化合物,运用IR'H-NMR、"C-NMR、MS进行了结构鉴定。结果:合成的奥替澳铵总收率为69.0%(以水杨酸乙酯计)。结论:该方法操作简便,适合工业化大生产的要求。[关键词] 奥替溴铵;肠易激综合征;化学合成[中图分类号] R975.7;R916.41 [文献标识码] A [文章编号] 1003 -3734(2008)14 - 1238 -03Synthesis of otilonium bromideLI Rong-dong' ,XU Yan2(1 School of Pharmacy , Hunan University of Chinese Medicine , Changsha 410208, China;2 Hunan Institute of Pharmaceutical Industry, Changsha 410014, China)[ Abstract] Objctive: To synthesize otilonium bromide, a smooth muscle relaxant agents for treating irita-ble bowel syndrome ( IBS). Methods : Otilonium bromide was synthesized from ethyl 2-hydroxy-benzoate by alkyla-tion, hydrolysis , acylchorination , condensation ，acylchorination ，condensation, and reaction with methyI bromide.The structure of otilonium bromide was confirmed by IR, 'H-NMR, 'C-NMR and MS. Results: The total yield ofotilonium bromide was 69. 0% based on ethyl 2-hydroxy-benzoate. Conclusion: The synthetic method is simple ,convenient and suitable for scale-up production.[Key words ] otilonium bromide; iritable bowel syndrome (IBS) ; chemical synthesis奥替溴铵(1 , otilonium bromide) 化学名为N,N-合物。7的合成文献报道了4种方法:①邻烷氧基苯二乙基-N-甲基-2-{[4-[2-(正辛氧基)苯甲酰胺基]甲酰氯与对氨基苯甲酸2-(二乙胺基)乙酯缩合'”。苯甲酰氟基]}乙基溴化铵,由意大利美纳里尼公司②4-(2-烷氧基苯甲酰)胺基苯甲酸与2-二乙基氨基研制、开发,国产奥替溴铵原料及其片剂于2006年乙基氯缩合'。③4-(2-烷氧基苯甲酰)氨基苯甲酰6月批准上市。本品具有抑制肠道平滑肌细胞的钙氯与N,N二乙基氨基乙醇缩合“-4。④4-(2-烷氧离子内流、拮抗毒覃碱受体和速激肽NK,受体的作基苯甲酰)氨基苯甲酸乙酯与N,N-二乙基氨基乙醇用,对消化道平滑肌具有较高的选择性和强烈的解缩合[”]。本研究采用方法3,以水杨酸乙酯为起始原痉作用。临床上作为一种特异性的肠道平滑肌解痉料,1-溴辛烷烷基化、碱液回流水解、酰氯化得到4;4剂,广泛用于肠易激综合征( IBS)的治疗[1-2。与对氨基笨甲酸缩合、酰氯化、与N,N-二乙基乙醇胺文献[3-4]报道1的合成均采用4-(2-正辛氧基缩合得到7;7在尤水乙醇中与溴甲烷反应,精制得到苯甲酰)氨基苯甲酸2-(二乙胺基)乙酯(7)在无水乙1。该方法操作简便,工艺稳定,产品质量可控制,适醇或乙醚中与溴甲烷反应得到奧替溴铵及其同类化合工业化大生产的要求。合成路线见图1。QHQCeHxrQCgH17COozGHs CHy,BrOMFCOzCzHs NaOHC2HsOHCOO soch,.coc Hw( -COoPhMe/N(C2Hs)aQCH17C2Hs)H-CH2CH2OHCooH SOCb,PhMeNC2Hs)b6OCjM17中国煤化工, CONH--CO2CH2CH2N(CHs)hCHzBr/CxHgOHdYHCNMHGaHs图1奥替溴铵的合 成一1238 一.Chinese Joumal of New Druge 2008 .Vol.17 No. 14中国新药杂志2008年第17卷第14期乙基乙醇胺(24.6g,0.21 mol),三乙胺(28.3 g,实验部分0.28 mol) ,搅拌,室温滴加以上6与甲苯200 mL的熔点采用天津RY-1型熔点仪测定,温度未经溶液,滴完后回流反应3 h,冷却至室温,过滤,滤液校正。红外光谱采用美国Nicolet 公司Nexus 一浓缩至干,加盐酸乙醇500mL,析出的固体抽滤,干470SX型傅立叶变换红外光谱仪测定, KBr 压片。核燥,得7的盐酸盐,mp: 136~ 139 C(文献(*] :mp:磁数据采用Bruker公司Avance500型超导核磁共振137~139C),盐酸盐加水300mL,饱和碳酸氢钠波谱仪测定。MS 用VG Autospec 3000型质谱仪测定。溶液酸调pH值8 ~9,甲苯(200 mLx3)提取,无12-正辛 氧基苯甲酸乙酯(2)的制备水硫酸钠干燥,减压蒸干,得红棕色稠状物7,称重.500mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺57.8g,收率为88.2%(以5计)。332 mL,无水碳酸钾(41.4 g,0.3 mol),水杨酸乙酯7奥替溴铵(1)的制备(33.2g,0.2 mol),1-溴辛烷(42.5 g,0. 22 mol),搅250 mL三口瓶中加人7(46.8g,0.1 mol),乙醇拌,升温至90 C反应4h,冷却至室温,加至1 000100 mL,溴甲烷(14.3 g,0.15 mol),室温搅拌反应mL水中,乙酸乙酯(400 mLx3)提取,无水硫酸钠24 h,减压浓缩至干,残余物加丙酮200 mL搅拌,析干燥,减压蒸干,得红棕色油状物2,称重52.6g,收出的固体抽滤,乙醇内酮精制得类白色固体1,称重51.9g,收率为92. 2% , mp;165.5~ 168 C(文献(4]:率为94.6% ,直接用于下一步反应。mp: 166 ~ 168 C)。MS-ESI(m/z):483[M' ]。'H-22-正辛氧基苯 甲酸(3)的制备向以上装有2的500 mL三口瓶中依次加入水NMR( DMSO-d。)8: 10.46(s, 1H, NH),7.95,7.86(d,160 mL,无水乙醇53 mL, 氢氧化钠(16.0 g,0. 44H,J=8.7 Hz,Ar-H) ,7.64(dd,1H,J=1.6,7.6 Hz,mol) ,搅拌,升温回流反应5 h,减压去除乙醇,冷却至Ar-H),7.52(m,1H,Ar-H) ,7. 20(d,1H,J=8.4 Hz,室温,乙酸乙酯(100 mLx3)提取,水溶液控温15 CAr-H),7. 09(t,1H,J=7.4 Hz,Ar-H) ,4. 66(br.s,滴加浓盐酸调pH值4~5,乙酸乙酯(200 mLx3)提2H, OCH,CH2N),4.09(t,2H,J=6.1 Hz, OCH2取,无水硫酸钠干燥,减压蒸千,得红棕色油状物3,称(CH2) ,CH,) ,3. 78( br. s,2H ,0CH2CH,N),3.45(q,重45.3g,收率为95. 8% ,直接用于下一步反应。4H,J=7.1,14.3 Hz,NCH2CH,) ,3. 08(s,3H,NCH,),32-正辛氧基苯甲酰氯(4) 的制备1.72( m,2H, 0CH2CH, ( CH2),CH,),1.38(m,2H,0向以上装有3的500mL三口瓶中加入甲苯200(CH2 )2CH2 (CH2 ),CH,),1.25 ~ 1. 30(m, 2H, 0mL,搅拌下滴加氯化亚砜(47.6g,0.4 mol) ,室温反(CH2)3CH, (CH2),CH,),1. 27(t,6H,J =7. 1 Hz,应5 h,减压浓缩,得红棕色液体4,称重48.2g,收率NCH2CH) ,1.14 ~ 1.21(m,6H,0( CH2),(CH, ),CH,),为99. 1%。0.81(1,3H,J =6.9 Hz,O( CH2 ),CH,)。" C-NMR4 4-(2-正辛氧基苯甲酰)胺基苯甲酸(5)的制备(DMSO-d。) 8: 165.78, 165. 35，156. 38, 144. 20,1 000 mL三口瓶中依次加人甲苯200 mL,对氨132. 75, 130.92, 130. 18, 125. 21,123. 96, 120.91,基苯甲酸(26.3g,0.19 mol),三乙胺(32.3 g,0.32119. 25,113.44 ,68. 85 ,58.76 ,58.32 ,56.78 ,47.60,mol) ,搅拌,室温滴加4(43.0 g,0. 16 mol)与甲苯31.52 ,29.16 ,29.07 ,26.10,22. 46,14. 30 ,8.04。IR400 mL的溶液,滴完后回流反应4h,冷却至室温，(KBr)v(cm~'):3 341,2 934,2 856,1 711,1 649 ,过滤，滤液减压浓缩至干,加水500 mL,浓盐酸调1 595,1 541,1 322, 1 282,1 273,1 258,1 174。pH值3 ~4,搅拌析晶,抽滤,固体干燥,乙醇重结结果与讨论晶,得类白色固体5,称重55.8 g,收率为94. 5%，mp:172.5~174 C(文献[4):mp 172~174 C)。化合物4的制备系采用自行设计的方法,各步.54-(2-正 辛氧基苯甲酰)胺基苯甲酰氯(6)的制备中间体无需精制,直接用于下一步反应,条件温和,500 mL三口瓶中加人5(51.7 g,0. 14 mol),甲苯易于操作,适合工业化生产的要求,产量可满足后续100 mL,搅拌下滴加氯化亚砜(50.0 g,0.42 mol),室反应的要求。.温反应4 h,减压浓缩,得类白色固体粉末6,称重"酰胺基苯甲酸类化55.7g,收率为102.7%，直接用于下一步反应。合物fH中国煤化工二印对氨基苯甲酸在6 4-(2-正辛氧基苯甲酰)氨基苯甲酸2-(二乙胺CNMHGt,5%碳酸氢钠提基)乙酯(7)的制备取滤液中的产物、酸化得到产物。由于反应溶剂为500mL三口瓶中依次加入甲苯100mL,N,N-二(下转第1246 页)- 1239 一Chincec Journal of New Dryge 2008.Vol. 17 No. 14中国新药杂志2008年第17卷第14期是不全面的。相对欧氏距离值则可准确地反映样本谱研究[J].中国药学杂志,2006 ,41(11):820 -823.之间多元指纹特征成分的整体含量差异程度,具有[4]陈斌,刘训红蔡宝昌葛根高效液相色谱指纹團谱的研究[].时珍国医国药,005 ,6(5):384 -385.更好的区分度。在定性相似度良好(cos θ>0.9)的[5] 郑一敏,胥秀英,傅善权.葛根总黄酮指纹图请数据分析方法基础上,进行定量相似度( Red)分析,可全面评价样探讨[J].中国中药杂志,2005 ,30(1):70-71.品与指纹对照品间的多指标定量相似性。如,当6]陈士林,陈四保,杨大坚等.鹄根高效液相指纹圈讲的研究[J].中草药,2003 ,34(7) :661 -663.Red≤0.2时,则样品总体含量值与指纹对照品间的[7] 孙因祥 ,米杨,毕爾萌,等。色谱指纹图谱全定性相似度和全定总体质量接近程度在80% ~ 120%范围。本实验采最相似度质控体系研究[J]中南药学,2007 ,5(3) :263 -267.用外标法测定粉葛与野葛药材中葛根素和大豆苷元[8] 孙国祥 ,侯志飞,张春玲,等.色谱指纹图谱定性相似度和定的含量,并以葛根素为替代对照估算其他无对照品量相似度的比较研究[J].药学学报,2007 ,42(1):75 -80.的指纹成分的含量,然后采用相对欧氏距离计算定[9]宋敏,杭太俊.张正行.丹参水溶性成分HPLC指纹图讲指纹对照品对照法的研究[J].中草药,2005 ,36(3) :360 -364.量相似度,对药材的质量具有比较全面的评价。粉[10]宋敏, 杭太俊,张正行。参脂溶性成分指纹图诺标准的对照葛与野葛虽同为药用,但相似度计算和含量测定结品对照法研究[J].药物分析杂志,2007 ,27(1):8-12.果表明,它们在化学成分分布和含量上均有较大差[11] 张梦军,吴世容,李志良.几种提取葛根异黄酮的方法比较及实验优化[].中成药,2005 ,27(10):1333 -1135.异,聚类分析可将他们分为2类。因此,比较二者间[12] 刘杏荣,董英,孙艳辉,等。葛根总黄酮的提取与UV-TLC测差异,建立各自专属性的指纹对照品,提供更加全定[J].食品研究与开发，2006 ,27(10);126 - 129.面、准确和典型的信息对粉葛与野葛药材及其制剂[13]董怀海 ,谷文英.三波长比色法测定大豆异黄酮的研究[J].的质量控制是十分必要的。中国油脂,2002 ,27(4):75 -77.[作者简介]陈珺(1984-),女,硕士研究生。 联系电话:[14] 陈静,梅广,符昌南.分光光度法测定总黄酮含量中存在问题的研究[].食品科技,2007 ,(3) :230 -232.( 025 )83271090 , E-mail: weiwei6207@ sina. com。[通讯作者]杭太俊(1963-),男,教授,硬士生导师,主要[15]王强,罗集鹏.中药分析[M].北京:中国医药科技出版社，1999 :353 -353.从事现代药物分析研兖。联系电话:(025) 83271090,[16]徐礼樂 ,刘爱茹.葛根素比色测定法[J].中草药通讯,1975,E-mail:hangtj@ cpu. edu. cn。(6):9-11.[17]李云巧. 实验室溶液制备手册[M].北京:化学工业出版社，[参考文献]2006:612 -612.1] 国家药典委员会。中华人民共和圖药奧[S]. 2005年版.二[18] 狄留庆,刘齐金,赵晓莉,等.杜仲药材HPLC指纹图谱及其共有模式的建9[J].中草药,2007 ,38(4) :596 -599.部.北京:化学工业出版杜, 2005 :203 ,233.2] 陈竊炽.陈树和,刘焱文.葛根资源、化学成分和药理作用研[19]杨柳,许舜军,田润涛,等。白芍的高效液相色谱指纹图谐研兖[J].药学学报,2007 ,42(1):71 -74.究慨况[J].时珍国医国药,2005 ,17(11) :2305 -2306.3] 石峰,可成桃,陈卫,等。葛根药材及其提取物HPLC指纹图编辑:周卓/接曼日期:2007-12 -27+1++1+1+1+0+01+10+1+1010+01014+1+1+1+411+01+1+1+1+1+10+1+1+1+1+1+1+1+1+141+1国0101+01410414)1川◆1川|◆|(上接第1239页)物合成研究。联系电话:13787008996, E-mail: rongdongi@二氧六烷,5%碳酸氢钠提取时分层极为困难,经过yahoo. com. cn。我们的研究,改用在甲苯和三乙胺中进行反应,冷却后过滤,滤液浓缩、加水、调pH值,搅拌析晶的方法,操作简便,收率比文献[4]略高。[1] 林金坤,胡品律,王伟岸,等.奥替溴铵对腹泻型肠易激综合征文献[3]以4-(2-正丁氧基苯甲酰)氨基苯甲酸患者肛门直肠感觉运动功能的影响[J].世界华人消化杂志，.2003 ,11(12) :1926 - 1928. .2-(二乙胺基)乙酯的制备为例报道了该类化合物的[2] 袁耀宗，许斌，柯美云，等.奥替溴铵治疗肠易徽综合征有效合成,文献[4]也报道了该类化合物的通用合成方性和安全性的研究[J].胃肠病学,2003 ,8(5) :279 -282.法。由于取代基的不同,化合物的性质明显变化,文[3] GHELARDONI M, RUSSO F, PISANTI N,e al. p-<2-Alkyloxy_献报道的方法不再适用于7的合成，本研究将文献benzoyl)-aminobenzoales of n-dialkylamine alkyl and their quater~的溶剂吡啶改为甲苯,并加三乙胺中和氯化氢;后处nary sals:US,3536723[P]. 1970- 10 -27.理进行了相应的改进,简化了操作;并增加了成盐酸[4] CHELARDONI M, PESTELLINI v, PISANTI N,eu al. Qualemary中国煤化工oyaiobnenae A new .盐精制再碱化的过程,提高了化合物7的质量,收率CNMHGJJ Med Chem, 1973,16由文献[4]的81%提高到88.2%。经过改进和优H化后，总收率达69. 0% (以水杨酸乙酯计)。[作者简介]李荣东(1966-),男,副研究员,主要从事药编辑:王宇梅/接受日期:2007-08-13- 1246一