利奈唑酮的合成

中国化工贸易第1期专论China Chemical Trade2014年1月利奈唑酮的合成孙艳丽刘元华法萌萌(山东金城医药化工股份有限公司，山东淄博255100)摘要:以3-氟-4- (4-吗啉基)苯胺和()-{N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5- 嗯唑烷基]甲基}乙酰胺为原料合成利奈唑酮，通过调整配料比、使用新溶剂、优化反应条件等，提高了反应收率，降低了生产成本，使该工艺更易于工业化生产。关键词:利奈唑酮合成Abstract: linezolid is synthesized from N-benzylox ycarbonyl-3-fluoro-4-morpholinoaniline and (S)-N-[2-(acetyloxy)- -3-chloropropyl]a-cetamide。By adjusting material' s ratio, and using new solvent，and optimizing reaction condition, ect ，the yield was raised, the cost ofproduct was reduced，so the rout is more siutable for industrial 。Key word: linezolid synthesized利奈唑酮(linezolid, 商品名Zyvox)为杜邦公司开发的一-种全体 60.9g,收率96.5%，mp 123~125 C (收率为70.0%，mp 123~合成恶唑烷酮类抗生素，于2000年4月被美国FDA批准上市。利奈24 C)。[M-](m/z): 329.1唑酮通过抑制细菌蛋白质合成初始阶段的翻译过程而起到抑菌作用，2.(S)-{N-[3-(3’ -氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-嗯唑烷因该类药物化学结构新颖，且与已有抗菌药无交叉耐药性，为细菌感基]甲 基}乙酰胺的合成染的治疗提供-条新的途径，因此备受关注1-1。氮气保护下， 将50.0gN-苄氧羰基-3-氟-4-<4-吗啉基)苯胺利奈唑酮的合成路线，国内外有较多报道“一1，但所用实验材料和(0.15 mol)和15 mL (0.36 mol)无水甲醇加入250 mL无水DMF反应条件大都比较苛刻，因此造成实际工业化生产收率低、成本高、中， 控温在25 C以下分批加入36.0g (0.45 mol)固体叔丁醇锂，加操作难度大、后处理困难等，从而制约了该产品的发展。毕搅拌1h。控温在0~5C，滴加100mLDMF溶解的59.0g(S)本文作者在总结文献资料的基础上，选择以3-氟-4- (4- 吗啉-N-(2- 乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺(0.30 mol)的DMF溶液(100基)苯胺为原料，经过CBZ氨基保护反应以后，与(S)-{N-[3-(3’- mL DMF)，滴毕，25 C搅拌反应21 h。控温在30 C以下滴加250氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-嗯唑烷基]甲基}乙酰胺反应合成mL 饱和的氯化铵水溶液，然后加入100 mL水，二氯甲烷萃取(100利奈唑酮。本工艺，在氨基保护反应步骤重点对溶剂、反应时间等进mLx3), 无水硫酸钠干燥，浓缩，加入45 mL乙酸乙酯:石油醚=2:行进行了优化和改进，解决了文献四中丙酮一水作溶 剂使产品析出不1 (体积比) 的混合溶剂搅拌2h,抽滤，干燥，得白色固体40.7 g,完全而影响收率的问题，并且将保温反应时间缩短为4h;在利奈唑酮收率: 79.8%，mp74~76 C，[G]25D=-16 (c=1.05, 甲醇) [收率的合成步骤重点对原材料、溶剂、反应温度等条件进行了筛选和优化，为 80.6%，mp 73~76 C，[6]25D= -16(e=1.05，甲醇)]。[M+]确定了固体叔T基锂和DMF做溶剂的工艺解决了使用进口叔丁醇锂(m/z): 338.1, 360.1, 376.1, 697.2。的THF溶液成本高、难采购的问题，使用乙酸乙酯-石油醚析晶代替二、结论正庚烷析晶，降低了生产成本，同时还优化了反应温度，使反应更加对利奈唑酮的合成路线进行了比较分析，选取了一条适合工业化温和，方便操作。反应方程式如下:生产的合成路线，并进-一步优化了反应环境:在N-苄氧羰基-3-氟-4-(4- 吗啉基)苯胺的合成中，确定二氯甲烷作溶剂、吡啶作碱，氯甲酸苄酯: 3- 氟-4- (4- 吗啉基)苯胺(摩尔比) =1.1:1, 缩短了反应时间，反应收率提高到96.5%;在利奈唑酮的合成中，确定了DMF吡啶作溶剂、(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺: N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺(摩尔比) =2:1、 反应温度为25 C,后处理采tBIOL用乙酸乙酯-石油醚析晶，收率79.8%。该I艺更加适合工业化生产，有效地避免了文献报道中反应时间长，成本高的问题，总收率77%(以单步收率乘积计算)。一、合成实验实验所用试剂均为工业级;化合物熔点用XRC-1显微熔点测定参考文献仪测定;质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定。(|I邹翠周鲁新型咽唑烷酮类抗菌药的研究进展国外医药抗生素分册，2006.274:187-1921.N-苄氧羰基-3-氟-4-<4-吗啉基)苯胺的合成l2IFuggit B B，Luchenbaugh R W.5-Halpmethyl-3 - phenyl-2-oxazolidinones. US:在反应瓶中，将37.5g (0.19mol) 3- 氟-4-(4-吗啉基)苯胺溶于4128654. 1978-12-05373ml二氣甲烷中，加入15.4ml (0.19mol) 吡啶，然后在0~5 C滴(3马培奇新型囈唑烷酮类抗菌药--利奈唑烷中国医药导刊.2002 41).63 -64.加28.6mL (0.21 mol)氯甲酸苄酯，滴毕升至室温搅拌反应4h。然[4ICHEN Shili, LOU Rongliang. WU Yusheng, et al. W0:2006133397. 2006-12-14.[5孟庆国.金洁刘浚利杂唑酮的合成中国新药杂志2020.15):378-380.后加入280 mL水，分液，二氯甲烷层水洗(90mL x2)，饱和食盐水.(6]李荣波周伟澄囈唑烷酮类抗菌剂的合成中国医药工业杂志2003,3416):302 -308洗(90mL x1)，无水硫酸钠干燥，旋蒸干溶剂，干燥，得浅粉色固17)余德胜王之谦熊莺等利奈唑酮合成新工艺中国药物化学杂志2005.15/21.89-90.网，卸油口处设有静电接地监测装置，可与汽车的槽车车体相连接，合理的设计，直接影响:着人民群众人身和财产安全。因此加油站设计并与接地网相连。所有电气设备的金属外壳及电气用金属构件、电缆必须严格遵守有关规范条文，防止事故发生。外皮均应接地，信息系统上位机及现场仪表应可靠接地。供电电源端及信息系统配电线路首末端均装设与被保护设备耐压水平I供车加油加气站设计与施工规范GB50156 - 2012.相适应的防浪涌保护器。建筑物的电源入户处均作总等电位联结，配电箱PE干线、基础钢[21危险化学品建设项目安全许可和试生产(使用)方案备案工作规则》筋、室内水管等金属管道入户处均就近连接。淋浴间作辅助等电位13I国家安监总局厅危中国煤化工联结151 健筑防震设计规范MHCNM HG五、结论[61《化工企业静电接地目前，加油站属于火灾事故易发生区，如何对加油站进行安全、[7|建筑物防雷设计规范(GB50057-94) (2000 年修订版)410 |中国化工贸易| China Chemical Tradewww.chemmedia.com.cn中国化工信息网