氧雄龙的合成

Chinese Journal of New Drugs 2004 ,Vol.13 No.8中国新药杂志2004年第13卷第8期解决废物的排放问题。L- tyrosine derivatives and their use as antidiabeticsetd[P] wO:在第3步反应中所用的NaOH溶液浓度不宜03/011834 A1 2003 -02 - 13.过高而且应该通入氮气15min后再加热,以免卡巴[4] LuXP ,Li ZB Li BY .et al . Substituted arylalcanoic acid deriva-tives as pan PPAR agonists with potent antihyperglycemic and an-唑被氧化。tihyeripidenie activity[ P ] USP :US60/429221，2002 - 12-. [作者简介]兰玉坤( 1976- )女硕士研究生主要从事药26物合成和分析工作。联系电话( 0755 )26719640 ,E-mail :lan :[5] Wang YX ,Lee CH ,Tiep s ,et al. Peroxisome Proliferator-Acti-yukun@ 163. com。vated Receptor δ Activates Fat Metabolism to Prevent Obesity[J]Cell 2003 ,113( 1):159- 170.[参考文献][6] Henke BR , Blanchard SG , Brackeen MF ,et al. N( 2-ben-zoylphenyl )L-tyrosine PPARY agonists. 1. Discovery of a novel[1]陈睿杰.糖尿病治疗药物的研究现状[J ]广东药学院学报,series of potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic agents2001 ,172):131- 133.[J]J Med Chem ,1998 A41( 25 ): 5020 - 5036.[2]廖晨钟邓沱山松等.以PPAR为靶标的抗2型糖尿病药物研发策略J]中国新药杂志2003 ,12 12 ):980- 983.(收稿日期2004-04 -28 )[3] Lone J Stanley BP Patrick MJ et al . Novel vinyl N( 2-benxoyl)-氧雄龙的合成李宗桃廖清江(中国药科大学药物化学教研室南京210009 )[摘要]目的合成氧雄龙。方法:以表雄酮为起始原料经氧化、还原、狄克曼缩合水解、缩酮化、奥氏氧化、格氏加成、水解、拜尔_维列格氧化8步反应合成目标物氧雄龙。结果与结论:目标物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱及元素分析确证其化学结构总收率达21%。[关键词]氧雄龙;甾体药物药物合成[中图分类号] R914.5 ;R977.12 [ 文献标识码]A [ 文章编号] 1003 - 3734( 2004 )8 - 0720-03Synthesis of oxandroloneLI Zong- tao LIAO Qing jiang( Department of Medicinal Chemistry ,China Pharmaceutical University ,Nanjing 210009 ,China )[ Abstract ] Objective :To synthesize oxandrolone. Methods Oxandrolone was synthesized by us-ing 3β- hydroxy-5a- andronstan as starting material via a 8 steps process ( oxidation ,reduction ,Dieck-mann condensation by heating with acetic anhydride ,hydrolysis with sodium hydroxide ,ketolization ,Oppenauer oxidation ,Grignard alkylation , hydrolysis and Baeyer-Villiger oxidation by perbenzoicacid). Results and Conclusion :The chemical structure of the resultant product was confirmed byIR ,HNMR MS and element analysis with a total yield of 21%.[ Key words ] oxandrolone steroid idrug synthesis氧雄龙( oxandrolone ,1 ),化学名为17β_羟 基_年开始一直被美国药典< 20~26版收载至今。17a-甲基-2-氧杂_ 5a-雄甾烷~3_酮,是一种脂质与蛋我们选用国产甾体中间体表雄酮2)为原料参白代谢改善剂,能促进体内蛋白的同化作用。近年考相中国煤化工原狄克曼缩合水解、缩来被用作骨质疏松症、艾滋病、儿童Tumer综合征和酮化CN MH G解、拜尔_维列格氧化严重烧伤患者等的辅助用药1。已先后在德国、美8步反应合成1总收率21% ,目标物的化学结构经国、日本等国以Oxandrn ,Anavar ,Lipidex ,Antitrol ,红外光谱(IR)核磁共振氢谱(IH-NMR)与质谱Lonavar ,Provitar ,Vasorome等商品名上市并于1980 ( MS )测试及元素分析所确证合成路线见图1。-728万左数据Chinese Journal of New Drugs 2004 ,Vol.13 No. 8中国新药杂志2004年第13卷第8期" . HoOC-HOOC.A4uCHlton,↓9”9rx合1M8e:环已電/异内醇f:CHMgI:TOHeetoneib:CH.000OH图1氧雄龙合成 路线Fig 1 The synthesis route of oxandrolone馏至近干,减压蒸除余下的醋酸酐并降温至80C实验部分所得固状物溶于乙醇(50mL)中,加热至80C加液熔点测定用XRC-1型显微熔点测定仪,温度碱调pH9~ 10 ,减压蒸出1/3的乙醇冷却结晶过计未校正。IR 测定采用NICOLET Impact410型红滤溶于氯仿(60mL)后,用5%碳酸氢钠溶液洗涤外仪;HNMR测定用AV- 300型核磁共振仪;MS( 15mLX2) ,用蒸馏水洗至中性减压除去氯仿得5测定用LC-MS-Trap-SL-01100型质谱仪;元素分(6.53g ,收率89% ),mp 194~ 196C ,石油醚-乙酸析用Elementa Vario EL II型元素分析仪。乙酯重结晶得白色晶体mp 195 ~ 196C[文献4 lmp .12 3-断5a-雄甾烷-17-酮~2 3.双羧酸3的合成2]195~ 197C ]取x( 20g ,68. 8mmol )加热溶于100mL冰醋酸4 17β-羟基-2 2-亚乙二氧基_A_失碳.5a-雄甾烷( 6 )中滤去不溶物搅拌下滴加由三氧化铬( 23g 0.318的合成mol )水( 160mL )及浓硫酸34mL )混合而成的氧化取5(5. 5g 0. 019 9mol )甲苯( 300mL)乙二醇剂控温(62+3)C。滴完升温至65 ~ 70C反应2h(27.5mL0.75mol)及对甲苯磺酸0.5g)搅拌加热后再升温至90C反应0. 5h。减压浓缩至原体积的至110C回流6h以上并分出生成的水,至TLC检1/2加水至原体积再减压浓缩至原体积的1/2趁查原料点消失后冷却至100C,加入吡啶(0.8mL)热( 50~ 60C )过滤,水洗至pH4.5~5.5。所得粗搅拌5min分出甲苯,用 5%碳酸氢钠溶液洗涤( 10品在水( 160mL )中加热( 70~ 80C ) ,加液碱调pHmLX2)再用蒸馏水洗至中性,减压除去甲苯得固7~8滤去不溶物用3motL1盐酸中和至pH2~体6(6.2g ,收率98% ),mp 138~ 139. 5C[文献4]:3静置,冷却结晶，过滤,干燥得3( 19.6g ,收率mp 140~ 141C ]丙酮重结晶得分析样品,mp85% ) mp 214~ 216C[文献2] mp 213~216C ]140~ 141C。ESIMS( m/z):321[ M + H]。元素217β-羟基-2 ,3-_断_5oa-雄甾烷-2 ,3-双羧酸( 4 )的合分析( C20 H32O3 )实测值%(计算值% ):C 74. 92成3]( 74.96)H 10.23( 10.06)取3( 10g,29. 8mmol)氢氧化钠(2.4g,52 2-亚乙二氧基A-失碳_5v雄甾烷17-酮7的合成59mmol溶于160mL甲醇中搅拌下分3次加入硼取6(5g,15.6mmol)甲苯(77mL入环己酮氢化钠5g0.13mol)室温反应2h后升温回流3h,( 68mL 0. 68mol )搅拌加热至110C 回流并由分水减压浓缩至原体积的1/2,加水至原体积再减压浓器分出生成的水至馏出液清亮。冷却至50C加入缩至原体积的1/2冷却,用4motL-1硫酸酸化至异丙醇铝( 3.2g )加热至130C回流7h以上至TLCpH2~3滤出沉淀水洗抽干烘干得4(9.55g收检查原料点消失。冷却至30C ,加入水( 55mL)搅率95% ) mp 272 ~ 273C[文献4] :mp 273C]甲拌并用10%硫酸调pH2.5~3.5分出甲苯相,用蒸醇重结晶得白色晶体amp 274 ~ 275C。ESIMS m/馏水洗至中性减压除去甲苯、环己酮得油状物,用z)337[M-H]。元素分析(CigH2sOs)实测值%| 10rYH中国煤化工-半冷却至20C得白(计算值% )C67.4967. 43)H9.01(8.93)色晶CNMH G% ),mp 156.5~ 158C317β_羟 基_A.失碳_5a~雄甾烷~2-酮( 5 )的合成[2][文献4]:mp 157~ 158C ]丙酮再重结晶得分析取长9g ,26. 6mmol )醋酸酐( 45mL )及无水醋样品,mp 158~ 159C。ESIMS( m/z):319[ M +酸钠( 1.8g )混合加热至150C回流4h常压慢慢蒸H]+。元素分析( C2oH3oO3实测值%(计算值% )C一721-Chinese Journal of New Drugs 2004 ,Nol. 13 No. 8中国新药杂志2004年第13卷第8期75.53( 75. 43)H9.41(9.50)[M+ K]。元素分析( C2oHoO3 )实测值%(计算6 17β-羟基-2 ,2-亚乙二氧基-_17a-甲基-A-失碳-5a-值% )C74. 38 74.47)H9.96(9.87 )雄甾烷[ 8 )的合成4]寸论取镁( 2g ,0. 85mol ),乙醚( 45mL)及碘甲烷(12.1g0.085mol)制得格氏试剂向其中滴加含7Ferraboschi 等1]于2003年提出的氧雄龙合成( 1.9g 6mmol )的乙醚溶液150mL ,加热回流18h,路线采用2为起始原料经格氏加成、氧化、溴代、消冷却至20C ,搅拌下滴加用氯化铵( 4.8g )与水除、氧化、酯化、还原酯化、脂肪酶区域选择性水解、( 34mL配成的溶液,分出有机相,水相进-步用乙氧化、水解、酯化12步反应合成目标物总收率为酸乙酯40mLX2 )氯仿( 40mLX2 )萃取合并有机25.7%。Rull 等4]采用17β-环己基甲酰氧基_5a-雄相用饱和氯化钠水洗至中性( 40mLX3 ) ,无水硫酸甾3-酮为原料由2需经5步反应合成而得)经氧钠干燥。减压除去溶剂所得的粗品1. 9g通过三氧化、水解、环合酯化、缩酮化、水解、氧化、格氏加成、水化铝( 60g )柱层析(乙醚石油醚=1:1)得&( 1.4g,解氧化九步反应合成氧雄龙总收率24.3%[45]收率71.2% )mp 139~ 140C ,用乙醚_甲醇混合溶1962年Pappo 等6]采用17β羟基-17a-甲基5a~雄剂重结晶得白色晶体,mp 140~141. 5C[文献4]:甾-1-烯_3_酮为原料(由2需经4步合成而得)经氧mp 140~ 142C ]化、还原、酯化3步反应合成氧雄龙,但需用昂贵且7 17β_羟基.17a-甲基_A-失碳-5a_雄甾烷-2-酮( 9 )极毒的OsO4作催化剂67]。的合成[ 4]本实验合成路线的特点是将5缩酮化保护其3-取81.2g3.6mmol)丙酮110mL)对甲苯磺羰基后再改造所得6的D环结构并改用奥氏氧酸0.4g2.4mmol)加热回流1h,滴加饱和碳酸氢化合成7以避免三氧化铬对环境的有害影响,而且钠水溶液调pH6~7。减压除溶剂至干,用乙醚萃产物重结晶就得纯品,最后采用Baeyer-Villiger反取240mLX2),用饱和氯化钠水溶液洗涤(120应使9A环的环酮被氧化重排成内酯形成所需的mLX3 ),无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂得92-氧杂5a雄甾烷3-酮结构。(0. 88g收率85% ) mp 165C[文献4] imp 164C ]，[ 作者简介]李宗桃1962- )男博士研究生主要从事药用石油醚二氯甲烷混合溶剂重结晶得白色晶体,物合成与新药研究。联系电话( 025 )83370119。mp169~170C[文献4]mp168~170C]参考文献]8氧雄龙( 1 )的合成5取9(0. 8g ,2. 8mmol ),过氧苯甲酸( 6.7g,[1] Ferraboschi P Colombo D ,Prestileo P. A convenient synthesis of48mmol )的氯仿( 120mL )溶液,搅拌加热至( 30土oxandrolone through a regioselective Candida Antarctica lipase- cat-alyzed transformation[ J ] Tetrahedron : Asymmetry ,2003 ,142 )C反应7d至TLC检查原料点消失为止。滴加饱( 18):2781 - 2785.和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的过氧苯甲酸(用淀[2]. 上海第十九制药厂四川医学院上海医药工业研究院.双炔失碳粉KI试纸检验),分出有机相饱和碳酸氢钠水洗酯抗孕-53的化学合成J 1化学学报,1976 24(4);301 - 307.( 60mLX3)饱和氯化钠水洗至中性( 60mLX3),无[3]周群李正化郭遂. A.失碳-5a雄甾烷化合物的合成及抗生育活性J]药学学报,1995 30( 10 ):745 - 751.水硫酸钠干燥。减压除去溶剂通过硅胶( 30g )柱层板(乙酸乙酯:石油醚= 1:1 )减压除去溶剂加乙醚[4] Rull T Ourison G. No 268-Analogues d' hormons steroids( II ):Derives du A- nor -androstaneet du A-nor-pregnand[ J ] Bull Soc析出1(0.58g收率69%)mp236~238C[文献5]:Chim ,1958 ,1573- 1581.mp 236 ~ 239C ]:IR( KBr ),cm-1 :3 516 ,2975 ，[5] Hara s. BeyevVlier reaction of 2-oxo-Anorstroid J1 Chem29342918,2896,1719,1466,1450,1255,Pharm Bull ,1964 ,12( 12 ):1531 - 1532.1231 ,1224,1 203,1 160,1 046,1 035,1026， [6] Pappp R. 170xygenaled oXx srids and itemedinres thereto[P ]. 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