乙拉西坦的合成

2005年第13卷合成化学Vol. 13 ,2005第1期,91~92Chinese Journal of Synthetic ChemistryNo.1 ,91 ~92研究简报.乙拉西坦的合成旷春桃,胡艾希,谭英(湖南大学化学化工学院湖南长沙410082 )摘要:2-吡咯烷酮经N-_烷基化、氨解反应合成了乙拉西坦总收率42.6 %。其结构经' H NMR , °C NMR和IR表征。关键词:乙拉西坦;吡咯烷酮;相转移催化;合成;表征中图分类号:R914.5 ;0626. 13文献标识码:A文章编号: 1005-1511( 2005 )01 0091-02Synthesis of EtiracetamKUANG Chun-tao，HU Ai-xi ，TAN Ying( College of Chemistry and Chemical Engineering , Hunan University , Changsha 410082 , China )Abstract : Etiracetam was synthesized from 2-pyrrolidone by N-alkylation and aminolysis. The overallyield was 42. 6%. The structure of Etiracetam was characterized by 'H NMR ,C NMR and IR.Keywords : etracetam ; pyrrolidone ; synthesis乙拉西坦( Etiracetam ,1 ),化学名为a~乙基-性,而R-异构体没有活性'。文献[2]报道以2-2-氧-1吡咯烷乙酰胺它是比利时联合化学公司吡咯烷酮为原料,经 N-烷基化、氨解2步反应得开发的具有吡咯烷酮结构的促智药。其对东莨菪到1。本文对该工艺进行了改进,在氨解反应中碱引起的记忆缺损的活性高，同时具有抗惊厥和以25%氨水取代氨气,N~烷基化反应产物不经纯抗癫痫作用其s-异构体(左乙拉西坦)有生物活化直接氨解获得了较满意的结果( Scheme 1 )。BrD.NaH0Er CO2 MeH;N. H2OHtolueneMeOHNaEt CO2 MeEt CONH2Scheme 11实验部分MHz ,"'C 100. 599 MHz ,TMS为内标,CDCI,为溶剂);AVATAR360FT型红外光谱仪( KBr压片)。1.1 仪器与试剂薄层色谱采用薄层层析硅胶板(烟台市芝罘X4型数字显示显微熔点测定仪(温度计未黄务硅胶开发试剂厂)12 蒸气显色。2-吡咯烷酮经校正) ;UNITY-400型核磁共振仪( 'H 400. 0768中国煤化工化学纯或分析纯。CNMHG.*收稿日期:2003-09-16作者简介:旷春桃( 1973- ),男汉族湖南衡山人硕士研究生主要从事药物的合成与开发。通讯联系人:胡艾希教授博士生导师从事药物合成研究和教学工作。Tel. ( 0731 )8823734 , 13974825738 , E-mail : axhu@inu. cn一92一合成化学Vol. 13 20051.2 2-吡咯烷酮经N-烷基化合成2( 2-氧~吡咯除反应。高温下2-吡咯烷酮易发生消除和开环烷)丁酸甲酯( 2)等副反应4~6]所以反应控制在75 C ~80 C进在250mL三颈烧瓶中加入甲苯60mL,60%行。NaH2.1 ( 53 mmol),通N2保护滴加含2-吡咯表1反应时间对收率的影响烷酮4.5g(53mmol)的15mL甲苯溶液(约15Table 1Effects of reaction time on yieldmin加完)室温下搅拌反应2 h后加入a-溴丁酸实验号.t/ht2/h总收率/%甲酯9.0 g( 50 mmol),苄基三乙基氯化铵( TE-BA)0.6(2.6mmol),搅拌下加热至75C~80129. 4C反应6h ,冷却加入热水10 mL ,静置分层，水62236. 7层用甲苯(3x10 mL )洗涤合并有机层,减压蒸.28.2除溶剂得含2的淡黄色液体(不经分离纯化直接42.6用于下一步反应)。8341.21.32经氨解合成乙拉西坦(1)8**33将含2的淡黄色液体溶于100 mL甲醇中加"以THF为溶剂回流;"以NH,(gas)为氨解试剂入25%氨水30 mL ,30 C保温反应27 h[用薄层色谱监测反应终点展开剂:[(乙酸乙酯):V(二文献2A报道以氨气为氨解试剂,但是实验氯甲烷)=4:1 ] ,回收甲醇冷却得白色固体用中发现即使长时间反应也很难合成1(实验号5 ,乙醇重结晶得13.6g ,总收率42.6%(以a~溴丁6),用25%氨水代替氨气结果较满意并且操酸甲酯计),m.p.119 C~121 C( 122 C[2]);作简单。因为在常压下反应体系中氨气的浓度太'H NMR 8:0.90( t ,3H ,CH3),1.62~2.12( m ,低,且为多相反应;用氨水代替氨气反应为均相4H ,CH2 , 吡咯环4-CH2 ),2.36~2.52( m ,2H ,反应反应更容易进行。吡咯环3-CH2),3.37 ~3.52( m ,2H , 吡咯环5-随着氨解反应时间(12)的增加总收率明显CH2),4. 49( q, 1H , NCHCO ),6.03( br,1H ,增加(实验号2 ,4 ,5),反应27 h后收率不再提NH),6.63(br,1H,NH);'CNMRδ:10.53高因为氨解反应达到了平衡2以27 h为宜。( 1C ,CH,),18.14( 1C ,CH2 ),21.13( 1C ,吡咯3结论环4-C),31.10( 1C ,吡咯环3~C) ,43.83( 1C ,吡咯环5-C),55.99( 1C , NCH),172.54( 1C ,C=本实验对乙拉西坦的合，成工艺进行了改进,0),176.07( 1C ,C=0);IR v :3385 3204( N-在氨解反应中以25%氨水取代氨气获得了较满H) ,2965 2872( CH;),1670( C=0 )cm ~。意的结果在N-烷基化反应中,以NaH为缚酸剂在TEBA存在下于甲苯中75 C ~80 C反应6 h ;2结果与讨论在氨解反应中,以25%氨水为氨解试剂在甲醇中2-吡咯烷酮是丁内酰胺酰胺氢的酸性很弱,309C反应27 h。.需要在强碱存在下转化为吡咯烷酮金属盐才能与参考文献ax-溴丁酸甲酯反应反应体系为非均相体系通过加入相转移催化剂TEBA可以加快反应速度和提[ 1] Gualtieri F , Maneti D , Romaneli M N et al. Design高收率|45] ;另外,中间体2沸点高,分离的能耗and study of piracetam-like nootropics , controversial高本文将N-烷基化反应所得的2不经分离纯化members of the problematic of congnition-enhancing直接氨解简化了操作。不同条件下的实验结果_drugs[ J ] Current Pharmaceutical Design ,2002 ,8列入表1。从表1可看出随着N_烷基化反应时间中国煤化工(t )增加总收率明显增加再延长反应时间总HC N M H Ghemische Bednijven ). NewN-substituted lacetam[ P] GB 1 309 692 ,1973 -03收率不再增加(实验号1 A 5)1以6 h为宜。-14.另外N-烷基化反应在非极性溶剂中比在非(转至第100页)质子极性溶剂中进行收率高(实验号2 ,3 ),可能是由于溶剂化作用而易发生ax溴丁酸甲酯的消一100-合成化学Vol. 13 20053结论一分册[ M ]北京:化学工业出版社,1988 584.[2]徐克勤.精细有机化工原料中间体手册[M]北五水四氯化锡是- -种比较稳定、价廉的Lewis京化学工业出版社,1998 370 -371.酸,保管、使用方便。其腐蚀性比硫酸低、用量少、[3]梁文平唐晋.当代化学的一个重要前沿- -绿色副反少、反应温和、酯化率高是合成氯乙酸正丁化学[ J]化学进展2000 12(2 ) 228 -230.酯的良好催化剂。[4] 俞善信李文，刘大明氯化铁催化合成氯乙酸正五水四氯化锡催化合成氯乙酸正丁酯的适宜丁酯J]化学与粘合,1998(2)87 - 88.条件是氯乙酸9.5 ( 100 mmol),n(氯乙酸):[5]俞善信杨建文.高分子催化剂催化合成氯乙酸乙酶J]离子交换与吸附,1993 9(3) 242 -245.r(正丁醇):n(五水四氯化锡)=1.0 :1.5 :[6] 曾庆乐.氯化高锡催化合成乙酸正丁酯[J]化学0.029 ,回流分水90 min ,酯化率91.3%。通报2000( 1 ):45-47.[7] 中国科学院自然科学名词编订室.汉译海氏有机参考文献化合物辞典第-册[M]北京科学出版社1964:[1] 段长强孟庆芳张泰等、现代化学试剂手册:第.(上接第92页)[3 ] UCB( Union Chimique - Chemische Bedrijven). New [5] 徐云根 杨春，华维一.吡拉西坦的一步合成新法N-substituted lacetam<[ P] GB 1 039 113 ,1966 - 08.[ J]中国医药工业杂志,1996 27( 2) 54-55.-17.[6] 李正化.有机药物合成原理[ M]北京:人民卫生[4] 周仁兴邵立人。吡咯烷酮乙酰胺的合成[ J]中国出版社,1985 476 - 480.医药工业杂志,1981 ,12(2)3.(上接第94页)[5]王国喜彭聪虎. 5-甲氧基吲哚的合成[ J ]应用化[9]张海峰李媛,王昭煜.N,N-二甲基甲酰胺二甲基学2002 19 1014- 1015.缩醛的制备[ J ]化学试剂1990 12( 2):124 - 125.[6] Gerald s Ponticello , John J Baldwin. New synthesis. [ 10] Gibson CS , JohnsonJ D A. CLX II -10-Chloro-5 :and some selected reactions of the potent ergot alkaloid10-clihydrophenarsazine and its derivatives. Part IX.precusor indole4-carboxaldehyde[ J ] J Org Chem ,The synthetic of nitromethyldiphenyamine -6-arsinic1979 22 :4003 - 4005.acids and their cCoversion into nitromethyl derivatives[7 ] Kruse L I. Semicarbazide intermediates for preparing中国煤化工rphenarsazine costilution of4-substituted indoles[ P ] US 4 454 337 ,1984 -6 -MHCNMHGhenarsazine[ J ] J Chem[8 ] James P N , Synder H R. Indole-3-carboxaldehyde[11]Chapman Hall， Dictionary of organic compounds[J] Org Syn Coll ,1961 39 :30 -32.[ M ] Sixth Edition ,Vol2 :1020 - 1021.