酮洛芬的合成

■520.中国医药工业杂志Gi neseJaurel df Pharraceuticals 2004 35(9_酮洛芬的合成胡钊侠(浙江万马医药化工有限公司研究所，浙江杭州311214)摘要:对硝基苯乙酮经缩酮保护、缩合、脱保护、还原、重氮脱氨制得3-乙酰基二苯甲酮， 再经Darzens反应制得酮洛芬，总收率44. 6%。关键词:酮洛芬;非甾体抗炎药;合成中图分类号R971+. 1文献标识码A文章编号: 1001- 8255( 2004) 09 0520- 02酮洛芬( ketoprofen, 1)， 化学名为3-苯甲酰求;且需用剧毒的氰化物，操作不便。1也可由间氯基-Q-甲基苯乙酸，临床用于治疗慢性类风湿性关苯乙酮经缩酮保护、Grignard 反应、脱保护、次氯节炎、变形性关节炎、外伤和手术后疼痛。酸氧化和Darzens反应制得，总收率33.8%123,但1的合成报道较多[1~41]。可由间甲基苯甲酸经原料价昂。氯代、Friedel-Crafts 反应、氰化、甲基化和水解本文参考文献241,用价廉易得的对硝基苯乙酮反应得到，总收率58%11。此法易产生英国药典.经缩酮保护、缩合、脱保护、还原、重氮脱氨制( BP) 2002版中的有关物质D;甲基化时易产生二甲得3-乙酰基二苯甲酮( 6)，再经Darzens反应制得1,基化产物，需精制多次才能达到BP2002版质量要总收率44.6%，产品质量符合BP2002版要求。9VCHPhCH2CN二o十HCFe/HCINO21. CICH2C0OPr-/CH22. NaOH3. HCCOOH。 K2Cr2O/ H2SO,oCH，6图11的合成路线( 74ml, 0.6mol)， 滴毕，于57~60°C反应7h,室实验部分温静置过夜。搅拌下加水( 350ml)后继续搅拌5-( 2-甲基-1,3-二嗯烷-2-基) -7-苯基苯并[c]异30min，过滤，滤饼用水洗至中性，80°C干燥后得嗯唑( 4)到浅黄色固体4( 149.7g，87.9%)， mp136~138°C2( 100g，0.6mol) 、苯( 500ml)、乙二醇.(文献[2: 137~138C) 。( 120ml, 2.2mol)、 对甲苯磺酸( 1 .5g，7.9mmol)2-氨基-5-乙酰基二苯甲酮( 5)回流带水15h，加入苯( 100ml)，静置30min，下4( 50g，0.2mol)、 95%乙醇( 400m1)和36%盐层(醇层)趁热用苯( 20ml)提取，合并苯层，减压酸( 8ml, 0. lmol)升温至60~70C，保温搅拌30min回收苯后降至35C,加入含氢氧化钠( 124g)的95%后降至40°C以下，加60~80目铁粉( 47g, 0.9mol) ,乙醇( 500ml)，搅拌，30min 内于45°C滴加苯乙腈缓慢升温回流反应2h，降至70°C，用固体氢氧化收稿日期: 2003- 10-22作者简介:胡钊侠( 1967)，男，工程师，从事药物合成研究。钠(约3.7g)调至H ;中国煤化工趁执过滤，滤液减压回收乙醇滤饼用少量乙Tel: 0571- 82172158; Fax: 0571- 82173999H.CNMHGE- nail: hzx84@1cn. com醇和水洗后丁8u七供十，付典也固体5( 39.1g,.中国医药工业杂志GineseJorel df Pharmeceutical S 2004 35(91●521.91.9%)，mp 154~156C(文献[21: 152~ 154°C)。重铬酸钾和硫酸的水溶液( 1 :4)至溶液变绿为止。3-乙酰基二苯甲酮( 6)用石油醚萃取3次，合并醚层，水洗至pH 6.8,5( 26.0g，0. 1mol)溶于乙醇( 60ml)和浓硫酸10%氢氧化钠溶液调至pH10，水层降至8°C，用( 14ml)， 15°C搅拌下慢慢加入亚硝酸钠( 8.5g,6mol/L盐酸缓慢调至pH2，过滤，滤饼经水洗、0. lmol)的水溶液( 100ml) ，装上冷凝器后缓慢升干燥得白色结晶性粉末1( 12.4g，65.1%)， mp 94~温，有大量氨气逸出，改水浴为油浴、回流装置为96°C(文献[4:收率60%，mp 94~96°C)。质量分馏装置，小心蒸除乙醇及乙醛，汽温达80C时停符合BP2002版要求。止。降温后用苯( 50m1)提取，用少量水和5%氢氧化钠溶液洗后再用水洗至中性。无水氯化钙干燥后参考文献:常压蒸除溶剂，减压收集152~ 156"C/30Pa馏份,得1] 陈芬儿,刘继东.酮基布洛芬合成方法[ P]. CN: 1257860,浅黄色液体6( 20.7g, 84.9%)( 文献[3]: bp 151~2000-06- 28. (CA 2001, 134: 131250)154 °C/27Pa)。.2] Ye -Fong NR, Henryk SL. Benzophenone intermediates for7-lower alkanoy1 benzodiazepines[ P]. US: 3900501, 1975-酮洛芬( 1)08-19. (CA 1976, 84: 44187e)6( 16.8g，75mmol) 和氯乙酸异丙酯( 10.3g,3] Toshio S. Acetophenone derivative and its preparation[ P] .JP:75mmo)溶于异丙醇( 75ml)，搅拌下滴加含异丙醇.57 165339, 1982-10-12. (CA 1983, 98: 53411q)钠( 6.6g，82.5mmol) 的异丙醇溶液( 60ml)，滴毕回4] 吕布,汪永忠,李颖.酮基布洛芬的合成工艺研究[J].流2h,加入30%氢氧化钠溶液( 60m1)后再搅拌2h,中国药物化学杂志200 10(2): 127-128.用盐酸调至pH2，回流脱羧1h后降至40"C,滴加Synthesis of KetoprofenHU Zhao-Xia(Zhejiang Warma Pham & Chem Co. Ltd, Hangzhou 311214)ABSTRACT: Ketoprofen was synthesized from p-nitroacetophenone by ketal protection, condensation, deprotection,reduction, diazotization and deamination to give 3-acetobenzophenone which subjected to Darzens reaction in an overallyield of 44.6%.Key Wbr ds: ketoprofen; NSAIDs; synthesis2005年《中国药学文摘》编辑部期刊征订启事《中国药学文摘》、中国药学文摘数据库网络版、光盘( 2005年)该系统创建于1981年，是我国药学文献大型检索和查询系统。主要收载国内外公开发行的700余种医药学及相关学科期刊中的药学文献，以文摘、简介、题录等形式进行报道。该系统内容涵盖药学各个领域，共设十二个栏目:药学理论与发展动态、生药学和中药材、药物化学、药物生产技术、药剂学和制剂技术、药理学和毒理学、生物药剂学、药物分析、临床应用与药物评价、药品管理、制药设备和工厂设计及包装、药品和新药介绍等。可从文献类型、主题词、关键词等12个入口检索、查询，另有网络、光盘、文本3种途径可检索。《中国药学文摘》月刊，内容同中国药学文摘数据库，16 开本，每期260页左右，约65万字，全年476元。《中国药品检验文摘》每年两期，16 开本，每期正文260页左右，年报道最新信息量近4500条，90 万字,全年服务费160元。订阅者可直接与国家食品药品监督管理局信息中心《中国药学文摘》编辑部联系。开户名称:国家食品药品监督管理局信息中心;开户行:建设银行北京展览路支行，帐号。6510003042610002517发行部地址:北京市西城区北礼士路甲38号(邮编100810); 编辑部地中国煤化工路甲2号(邮编100088);电话: 010-62214715， 62214665, 68313344 X 3803;传真: 01(YHCN M H G4866;联系人:郭媛媛，刘琪.