七氟醚合成工艺的改进

第42卷第5期应用化工2013年5月Applied Chemical IndustryMay 2013七氟醚合成工艺的改进刘晓波,冯柏成(青岛科技大学化工学院,山东青岛266042)摘要以六氟异丙醇、多聚甲醛和三氯化铝为原料在催化剂的作用下反应得到氯甲基2,2,2-三氟1-(三氟甲基)乙基醚,再与氟化钾反应合成七氟醚。最佳原料配比为:六氟异丙醇:多聚甲醛:三氯化铝:氟化钾=1:1:1.1:2(摩尔比)。合成氯甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙基醚的最佳反应温度为30℃。七氟醚的最佳反应时间为12h,最佳反应温度为80℃。考察了反应时间、反应温度、催化剂用量等对反应的影响,七氟醚的纯度达到9.3%(),收率达到70.4%。关键词:七氟醚;六氟异丙醇;氟化钾中图分类号:0622.2文献标识码:A文章编号:1671-3206(2013)05-0888-03Improvement on the synthesis of sevofluraneLIU Xiao-bo, FENG Bai-chengCollege of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China)Abstract: Chloromethyl-2, 2, 2-trifluoro-1-( trifnoromethy )ethylether were synthesized from 1, 1, 1, 3, 33-hexafluoroisopropano, paraformaldehyde and aluminum chloride crystal. Then it was combined with po-tassium fluoride to produce sevoflurane. The best material ratio( mol ratio) was hexafluoroisopropanolparaformaldehyde: aluminum chloride: potassium fluoride=l: 1: 1. 1: 2. The optimum reaction tempera-ture of synthesizing chloromethyl-1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropyl ether was 30 C. The best reactiontime of synthesizing sevoflurane was 12 h and the best temperature was 80C. The effect of the time of re-action, the temperature of reaction and the amount of catalyst on reaction was investigated The purity ofsevoflurane was99. 3% and the yield of sevoflurane was 70. 4%0Key words: sevoflurane; 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropano; potassium fluoride七氟醚的化学名称为七氟异丙基甲醚,也叫七取代反应,制备七氟醚。该法存在以下几个技术难氟烷,是有香味无刺激性的无色透明液体,有类似乙题:①反应过程为三相反应,反应过程中容易固化,醚那样令人愉快的气味,在空气中不燃烧和爆炸。搅拌困难,反应不均匀,而且后处理时易发生冲料现由于其具有能快速失去知觉性和快速的恢复性,使象,存在安全隐患;②反应产物氯甲基2,2,2三氟它成为一种特别有利的吸入麻醉剂。血/气分配系1-(三氟甲基)乙基醚纯度不高,杂质较多56。数为0.63,较现有的任何其它吸人性全麻药更为理 Gari等以六氟异丙醇为起始原料,与三聚甲醛、强想,油气分配系数为42,在同类麻醉药中为最低酸和氯化剂直接反应生成氯甲基2,2,2-三氟-1-(三者23。因而在手术全身麻醉中,七氟醚的应用也将氟甲基)乙基醚制备七氟醚。该法存在下列技术难会越来越受到人们的重视。对七氟醚的需求量将会题:①六氟异丙醇转化率较低;②反应产物中的杂质逐步的提高,并且现在七氟醚已经被列入国家医疗较多难于纯化,最终导致七氟烷杂质较多8。保险的范畴。因此,七氟醚的市场需求广泛,市场前本文通过研究改进了制备七氟醚的方法:①利景较好4。用丙酮为溶剂,因为丙酮为非质子性溶剂,卤素不能Coon CL等以六氟异丙醇为原料,在无水三氯和溶剂形成氢键,没有氢键形成就没有溶剂膜形成。化铝及三聚甲醛存在下生成氯甲基2,2,2三氟1-这样,带相同电荷的F比C体积小,电荷集中、能(三氟甲基)乙基醚再与金属氟化物发生S2亲核量高因此具有中国煤化工N2亲核取代收稿日期:201301-18修改稿日期:20130227CNMHG作者简介:刘晓波(1986-),男,山东临沂人,青岛科技大学硕士研究生,师从冯柏成教授,从事精细有机合成方面研究。电话:13964813254,E-ma:619187225@q9.com第5期刘晓波等:七氟醚合成工艺的改进反应的进行;②使用了自制催化剂,使S、2亲核取代Agilent6897/5973型气质联用仪;岛津GC反应能够更加容易的进行,并且能够提高七氟醚的2010型气相色谱仪;DB-701毛细管柱;CL2型恒收率。该法具有反应条件温和操作简单,适合工业温加热磁力搅拌器。化生产和成本低的优点,而且自制催化剂的使用可12实验方法以提高七氟醚的收率。以六氟异丙醇为原料,在三氯化铝存在的条件1实验部分下与多聚甲醛反应生成氯甲基2,2,2-三氟-1-(三氟1.I试剂与仪器甲基)乙基醚,氯甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙六氟异丙醇、多聚甲醛均为工业品;无水ACl基醚再与无水氟化钾在自制催化剂存在下以丙酮为无水KF、盐酸、PEG400、丙酮均为分析纯。溶剂的条件下生成七氟醚,合成路线如下。3F3CF3C-CHAIC I+(HCHO )OH3AICKFF3C-CH催化剂0-CH2CI0-CH2 F(1)(2)1.2.1化合物(1)的合成称取无水ACl3102gl31(0.762mol),加入到1000mL的接有尾气吸收装置的四口瓶中,加入六氟异丙醇121g(0.726mol)。将四口瓶置于冰盐浴中搅拌至固体ACl3和液体六氟异丙醇成糊状,基本无尾气放出为止。加入多聚灰甲醛22.2g(0.738mol),撤走冰盐浴,在30℃下反应,到反应物固化为止。在冰盐浴下,滴加6mol/L的HCl250mL,滴加完毕,加入适量的去离子水稀30507090110130150170190210释,搅拌至固体全部溶解。静止分层,上层为淡黄色液体,下层为黄绿色油状液体。分液,有机相进行过图1七氟醚的质谱图滤,滤去杂质和部分未反应的固体,得到1338g无Fig. I GC-MS spectrum of sevoflurane色透明液体,收率为85.8%,纯度为948%(GC)22温度对化合物(1)收率的影响不同温度下化合物(1)的收率见表1。1.2.2化合物(2)的合成将用无水硫酸钠干燥表1温度对化合物(1)收率的影响的六氟异丙基氯甲基醚86g(0.3972mol)加入到 Table 1 Effect of temperature on the yield of compound(1)带有冷凝装置的500mL的四口烧瓶中,加入编温度/℃收率/(%100mL的聚乙二醇400(PEG400)和200mL丙酮,48.7加入干燥后的49gKF(0.8433mol)以及6.0g自制催化剂。水浴加热至90℃,加热过程中会出现回流现象。80℃下反应12h,随着反应的进行,溶液2345由乳白色糊状变成淡黄色糊状液体。反应完进行蒸56.I馏,收集59℃的馏分,得到65.5g无色透明的液由表1可知,化合物(1)的收率随反应温度的体,收率为82.2%,纯度为993%(GC)。升高呈现出先升高后下降的趋势,30℃时达到2结果与讨论82.1%,此后收率下降。这是由于温度低时,反应速2.1七氟醚的定性分析度较慢,温度高时反应的中间产物双六氟异丙醇缩最终产品七氟醚的气质分析结果见图1。甲醛衍生物(中国煤化工录丙醇和甲由图1可知,m/2=199产品的分子离子峰;醛,使六氟异两HCNMHGm/z=181,151,131,79,69,51,33为主要碎片离子2.3多聚甲醛的用量对化合物(1)收率的影响峰,确定所得产品即为七氟醚。多聚甲醛用量对化合物(1)收率的影响见表2。应用化工第42卷表2多聚甲醛用量对化合物(1)的影响表5催化剂用量对化合物(2)收率的影响Table 2 Effect of the amount of paraformaldehydeTable 5 Effect of catalyst dosage on theon the yield of compound (1)ield of号用量/mol收率/%编号用量/g收率%0.063,281.39.068.9512.0由表2可知,化合物(1)的收率随多聚甲醛用由表5可知,随着催化剂加入量的增加化合物量增加呈现先升后降的趋势。当多聚甲醛用量(换(2)的收率逐渐升高催化剂用量≥6.0g时收率几算成甲醛)为075mol时,收率81.3%;此后多聚甲乎不再升高,因而最佳催化剂用量为6.0g醛的用量增大反而收率下降,这是因为多聚甲醛用3结论量过大时,增大了中间产物双六氟异丙醇缩甲醛衍以六氟异丙醇、多聚甲醛和三氯化铝为起始原生物(化合物3)在盐酸层中的溶解量,导致产品损料反应得到氯甲基2,2,2三氟-1-(三氟甲基)乙基失,使产品收率下降。醚,再与氟化钾在丙酮中反应,合成七氟醚的反应的24温度对化合物(2)收率的影响最优条件为:原料配比六氟异丙醇∶多聚甲醛:三氯不同温度下化合物(2)的收率见表3化铝:氟化钾=1:1:1.1:2(摩尔比);化合物(1)的表3温度对化合物(2)收率的影响最佳反应温度为30℃;化合物(2)的最佳反应时间Table 3 Effect of temperature on the yield为12h,最佳反应温度为80℃。在此条件下,产物七氟醚的纯度为99.3%(GC),收率为70.4%。该编号温度/℃率/%方法操作简单、成本低和反应条件易于实现,适合大规模工业化生产,并且自制催化剂的使用可以提高七氟醚的收率。参考文献:由表3可知,化合物(2)的收率随反应温度的[1] Christopher Bieniarz, Highland Park, Komepativ Ra-升高呈先升高后下降的趋势,80℃时收率达makrishna, et al. Method for synthesizing sevoflurane and80.2%,此后再升高温度,收率反而会下降。这是因an intermediate thereof: US, 6100434[P].2000-08-08为温度低时,反应速度较慢温度高时生成的化合物[2]HtBA,MaeR1, Cook L,tl. Thremorcgulatory(2)会损失,使得收率降低。defect in rats during anesthesia[ J]. Anesthesia and Analgesia,1977,s6(1):9-152.5反应时间对化合物(2)收率的影响[3]李莹,提文利,占小广,新型吸入麻醉剂七氟烷综述反应时间对化合物(2)收率的影响见表4。[J].中国现代药物应用,2009,22(3):186187表4反应时间对化合物(2)收率的影响4]储晓英,薛庆生,于布为.七氟醚对大鼠局灶性脑缺血Table 4 Effect of time on the yield of compound(2)再灌输损伤的保护作用[J].中华麻醉学杂志,2006编号时间/h收率/%(1):7981[5] Coon C L, Simon R L Method of synthesizing fluoromethylhexafluoroisoproylether: US, 4250334[P].1981-02-1010[6] Ryan. Process for the production of fluoromethyl hexafluoroisoproylether: US, 5900359[P]. 1999-12-23[7]王毅,任建刚李惠黎.七氟醚的新法合成[J].精细化由表4可知,随着反应时间的延长化合物(2)工,1998(1):51-54的收率逐渐升高,反应时间≥12h时,收率几乎不[81gn, Antonio Carlos,, dson luiz,tl. Process for the再升高,因而最佳反应时间为12hpreparation26催化剂用量对化合物(2)收率的影响ethyl )ethylYHg1- trifluoro-中国煤化工80403CNMHG催化剂用量对化合物(2)收率的影响见表5