Gabriel合成胺反应的工艺改进

第21卷第4期化学研究中国科技核心期刊2010年7月CHEMICAL RESEARCHhxy@henu.edu.cnGabriel合成胺反应的工艺改进王建红,李骞,何丽华,甘莹,王超杰,赵瑾河南大学河南省天然药物与免疫工程重点实验室,河南开封475004)摘要:采用经典的 Gabriel反应合成了直链型多胺骨架,并用H/CNMR,MS等方法确证了中间体以及目标化合物的结构.研究表明,在实验条件下, Gabriel反应经历了新的反应历程;经过工艺改进,建立了一条效率较高的工艺路线关键词: Gabriel反应;多胺;合成;工艺改进中图分类号:O621.3文献标识码:A文章编号:1008-1011(2010)04-0048-04Modification of Process for Synthesizing polyaminevia gabriel reactionWANG Jian-hong, LI Qian, HE Li-hua, GAn Ying, WANG Chao-jie, ZHAo JiKey Laboratory of Natural Medicines and Immunoengineering, Henan University, Kai feng 475004, Henan, ChinAbstract: Classical Gabriel reaction was adopted to synthesize linear polyamine skeleton. Thestructure of intermidates and target compound were confirmed by means of nuclear magneticresonance spectroscopy(H/C NMR)and mass spectrometry (MS). Results indicate thatunder the present test conditions, a new reaction pathway is involved in the Gabriel reactionBy modifying the synthetic process, an efficient route to synthesizing polyamine was estab-lishedKeywords: Gabriel reaction; polyamine; synthesis; process modification多胺( polyamine)与细胞的分化和生长密切相关,多胺片段常见于具有显著生理活性的化合物结构中1-2).直链型多胺骨架的合成有多种方法,文献报道构建直链型多胺骨架的方法主要有烷基化反应、亚胺还原和迈克尔加成等3.由于氨/胺基化学反应活性高,构建链状骨架的关键问题涉及对伯胺、仲胺的保护及脱保护策略,这无疑将增加合成的难度,也使得其合成方案多样化Gabriel反应是一种经典的合成胺链的方法,也是合成链状多胺骨架最常用的方案,具有反应条件简单、效率高等优点适合用于不同链长的多胺骨架合成. Jays合成天然多胺化合物蜘蛛毒素时采用的路线运用Troc和Boc作为伯胺及仲胺保护基,重复使用 Gabriel反应得到了线型多胺骨架.Sab采用Bz和Mts作为胺基保护基构建多胺骨架.该路线用苄基保护的二胺为起始原料经 Gabriel合成胺反应以较高的产率得到链状骨架.其中的中间体继续与烷基取代二胺原料反应还可以制备出不对称取代多胺类似物,是一条简单而又高效的合成方法. Gardner51合成多胺骨架的方法则结合了烷基化和迈克尔加成方案这条路线也可以制备不同链长的多胺骨架.此外,文献报道的路线还有 Mitsunobu反应和固相合成等方法,对于合成收稿日期:2010-04-06.作者简介:国家自然科学基金资助项目(20872027,90913001);河南省科技中国煤化工);河南大学省部共建资助项目(SBGJ905I8)CNMHG作者简介:王建红(1971-),男,讲师,从事有机化学及药物化学研究,E-mail:hay@henu.edu.cn‘通讯联系人王建红等: Gabriel合成胺反应的工艺改进各种特殊结构的多胺链具有各自的适用性1实验部分为了合成不同结构的多胺骨架,作者在文献方法的基础上),采用经典的 Gabriel反应制备多胺,选取Boc作为氨基保护基团设计以下路线合成目标化合物(图1)NH?+BBoc 2Reagents and conditions: (a)K, COa, CH, CN,r t. (b)Boc?O, CHCl,/CH3 OH, r t :(c)Hz NNH2H20.CaHsOH, reflux, 3 h:(d) N-bromoalkylphthalimide, K2 CO3, CH, CN,(e)H2 NNHzH2O, C,HsOH, reflux图1目标化合物的合成路线Fig. 1 The synthetic route of target compound1.1主要仪器WFH-204B型手提式紫外灯(上海精科实业有限公司);EM-360L型核磁共振仪; Esquire3000型LCS质谱仪1.2合成N丙基-胺丁基邻苯二甲酰亚胺(1)的合成室温下,于20mL乙腈中先后加入溴丁基邻苯二甲酰亚胺1.6g(5.6mmol)、正丙胺0.7mL(8.4mmol)和3.0g氟化钾,搅拌30min.控温于40℃反应4h,结束反应,过滤除去固体.减压蒸除溶剂,剩余物溶于30mL三氯甲烷中,水洗,无水Na2SO干燥,得到粗产物,硅胶柱分离(R;=0.2cHCl3CH3OH=20:1)得0.5g化合物1: yield:36%;HNMR(CDCl3,400MHz)bH:0.79(t,J=7.4Hz,3H),1.37~1.50(m,4H),1.57~1.65(m,2H),2,47(t,J=7,4Hz,2H),2.56(t,J=7.3Hz,2H),3.59(t,J=7.1Hz,2H),7.58~7.61(m,2H),7.69~7.73(m,2H);ESI-MS m/z:261.2[M+1]+1.2.2N-叔丁氧羰基-N-丙基-胺丁基邻苯二甲酰亚胺(2)的合成室温下,3.0g(12.2mmol)化合物1溶于20 mL TEA/CH3OH(10%)混合溶剂中,搅拌下,滴加N叔丁氧羰基甲酸酐(5.3g,24.4mmol)的甲醇溶液(10mL).滴毕,反应过夜.减压蒸除溶剂,剩余物溶于30mL三氯甲烷中,水洗,无水Na2SO4干燥.硅胶柱分离(R1=0.35,CHCl2/CH3OH=60:1)得3.7g无色油状液体2: yield:85%;HNMR(CDCl3,400MHz)bn:0.85(t,J=7.4Hz,3H),1.42(s,9H)1.45~1.59(m,4H),1.62~1.69(m,2H),3.10(t,J=7.1Hz,2H),3.19(t,J=6.7Hz,2H),3.70(t,J=6.9Hz,2H),7.70~7.72(m,2H),7.83~7.85(m,2H);1CNMR(CDCl,400MHz)be:11.24,21.67,23.29,25.99,28.34,28.45,37.68,46.47,48.79,79.08,123.19,132.13,133.90155.52,168.39; ESI-MS m/z:361.2[M+1]+1.2.3N-叔丁氧羰基N-丙基-1,4-丁二胺(3)的合成2.0g(5.6mmol)化合物2溶于30mL甲醇,搅拌下加入0.5mL85%水合肼.回流反应6h.结束反应,减压蒸除溶剂,剩余物加入20mL水,三氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机层,干燥,蒸除溶剂得1.3g淡黄色油状液体3: yield:100%;HNMR(CDCl3,400MHz)bH:0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.45(s9H),1.49~1.53(m,4H),1.65~1.70(m,2H),2.71(中国煤化工;(brs,4H);lCNMR(CDCl3,400MHz)bc:11.28,21.45,21.93,25.65CNMHG1,46.89,48.802010年79.01,155.68; ESI-MS n/z:230.2[M+1]1.2.4N-叔丁氧羰基N-丙基-N-(3-邻苯二甲酰亚胺丙基)-1,4丁二胺(4)的合成室温下,于20mL乙腈中先后加入溴丁基邻苯二甲酰亚胺1.5g(5.2mmol)、1.0g(4.3mmol)化合物3和2.0g氟化钾,加毕,搅拌30分钟.控温于50℃反应过夜,结束反应,过滤除去固体减压蒸除溶剂,剩余物溶于30mL三氯甲烷中,水洗,无水Na2SO4干燥,得到粗产物.硅胶柱分离(R1=0.2,CHCl3CH3OH=30:1)得1.3g化合物4: yield:70%;'HNMR(CDCl2,400MHz)bs:0.85(t,J=7.4Hz,3H)1.42(s,9H),1.44~1.53(m,6H),1.84~1.91(m,2H),2,60~2.66(m,4H),3.74(brs,4H),3.75(t,J=6.8Hz,2H),7.68~7.72(m,2H),7.81~7.85(m,2H);1CNMR(CDCl3,100MHz)8c:11.28,21.86,26.50,28.25,28.48,35.53,46.37,46.58,48.99,77.33,123.33,132.04(2C),134.05,155.50,168.53; ESI-MS m/z:418.6[M+1]1.2.5N-叔丁氧羰基N-丙基N2-(3-胺丙基)-1,4-丁二胺(5)的合成1.0g(2.4mmol)化合物4溶于20mL甲醇搅拌下加入0.2mL85%水合肼.回流反应6h.结束反应,减压蒸除溶剂,剩余物加入20mL水,三氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机层,干燥,蒸除溶剂得0.7g淡黄色油状液体5: yield:95%;'HNMR(CDCl,400MHz)bH:0.85(t,J=7.1Hz,3H),1.44(s,9H),1.50~1.52(m,6H),2.11~2.12(m,2H),2.62~2.67(m,4H),2.77(brs,2H),3.12~3.1(m,4H); 3C NMR(CDCl3,100MHz)δc:11.29,21.89,25.97,27.01,28.49,32.90,40.70,46.85,48.05,48.75,49.68,79.03,155.70; ESI-MS m/z:288.4[M+1]2结果与讨论文献报道了各种多胺骨架合成,其中烷基化的合成策略具有反应条件简单、可操作性强等优点.作者结合实验室所具备的实验条件,主要采用了烷基化的反应方法,设计出制备目标化合物的反应路线.但是,实验中发现合成路线的总产率较低(<20%化合物5).主要原因在于化合物1的合成副反应多和收率较低并且由于1的结构中含有仲胺基团,极性大,分离比较困难.仔细分析路线可以看出,由于氨基为活泼的反应基团,反应中生成的仲胺还可能继续参与反应,因而运用伯胺直接进行的反应经济性必然会降低化合物1的合成过程中,采用文献的合成方法.发现产物成分非常复杂,分离也困难.经多次重复实验收率在20%左右.在用薄层层析(TLC)监测化合物2的反应产物时,发现除目标化合物点外还存在另外个比较明显的产物点。我们将该点分离出来并做了结构鉴定,确认该产物为酰亚胺结构开环后生成的邻苯二甲酰胺衍生物(2a).将得到的邻苯二甲酰胺衍生物肼解后仍然得到图1中的目标化合物,初步可以推断出其如图2的反应途径.将合成化合物3的反应合并为“一锅法”进行,结果发现3的收率提高到50%中国煤化工图2化合物3的合CNMHGFig. 2 Different procedures化合物2a的结构数据:HNMR(CDCl1,400MHz)bH:0.87(t,J=7.3Hz,3H),0.99(t,J=王建红等: Gabriel合成胺反应的工艺改进7.3Hz,3H),1.43(s,9H),1,49~1.62(m,8H),3.08~3.19(m,4H),3.66~3.43(m,4H),7.457.47(m,2H),7.60~7.62(m,2H);1CNMR(CDCl3,100MHz)bc:11.30,11.46,21.43,21.94,2.68,25.73,26.17,26.43,28.46,39.84,41.90,46.33,48.92,79.16,128.40,130.62,134.56,134.60,155.81,169.12,169.28; ESI-MS n/x:442.5[M+Na]+化合物2的HNMR中,7.83~7.85,7.70~7.72处的两组多重峰为苯环上氢的化学位移;与酰亚胺直接相连的CH2-由于酰亚胺的吸电子作用,其化学位移出现在低场3.70;与BocN相连的两组CH2,化学位移在3.21,3.10分别出现两组三重峰;而Boc基团上的氢则在1.42显示一组强的单峰;端甲基的化学位移在0.85,为一组三重峰;其余的亚甲基则在1.45~1.69之间出现多组多重峰.化合物的CNMR出现的信号峰也与结构对应.由此可以确定2的结构.化合物2a的'HNMR中苯环上氢的信号在7.66~7.60,7.51~7.45处显示两组多重峰;与BocN,酰胺相连的CH2-在3.43~3.37出现多组多重峰;Boc基团上的氢出现在1.43,为一个单峰;两个端甲基信号分别在0.98,0.87出现两组三重峰.化合物的 ESI-MS显示较强的分子离子峰信号,2a的结构也可以由此确认3结论Gabriel反应是一条经典的合成氨/胺方法.作者在利用 Gabriel路线合成多胺骨架结构的实验中,出现了原有路线以外的反应途径,以至于反应产率降低,通过确证反应副产物的结构,发现了该类型反应所经历的另一条反应途径,经采用“一锅法”反应策略,使反应的产率明显提高(从20%提高到50%),获得了一条效率较高的反应路线参考文献[1] Casero R A, Woster PM. 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