帕潘立酮的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (10)●721●化学药物与合成技术recccccccccccecccct帕潘立酮的合成王超，禹艳坤，刘爱霞，冀亚飞*(华东理工大学药学院，上海 200237)摘要: 2-氨基-3-羟基吡啶经氯苄保护后，与a-乙酰基-个-丁内酯环合得9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4),经氯化、还原并脱苄得到关键中间体3-(2-氯乙基)-6.7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2a]嘧啶-4-酮(6)。6与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异嘻唑盐酸盐经亲核取代制得帕潘立酮，总收率约35%。关键词:帕潘立酮;多巴胺D2受体和S-HT2A受体双重拮抗剂:精神分裂症;合成中图分类号: R971*.41文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2010) 10-0721-03Synthesis of PaliperidoneWANG Chao, YU Yankun, LIU Aixia, JI Yafei*(School of Pharmacy, East China University of Science and Technolog; Shanghai 200237)ABSTRACT: 2-Amino-3-hydroxypyridine reacted with benzyl chloride to give 2-amino-3-benzyloxypyridine (3),which was cyclized with a: -acetyl-y-butyrolactone to provide 9-benzyloxy-3- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-one (4). Compound 4 underwent chlorination, reduction and debenzylation to afford the key intermediate3- (2-chloroethyl) -6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methy1-4H pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-one (6) . Finally, compound 6was subjected to nucleophilic substitution with 6-fluor0-3- (4-piperidinyl)-1,2-benzoisoxazol hydrochloride to achievethe title product paliperidone with an overall yield of about 35%.Key Words: paliperidone; dual dopamine D2 and 5-HT2A receptor antagonist; schizophrenia; synthesis帕潘立酮(paliperidone, 1)，化学名为啶-4-酮(5)和2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟缩3-[2-[4-(6- 氟-1,2-苯并异囈唑-3-基)-1-哌啶基]-合， 吡啶环还原后闭环得1，总收率为26.4% (以乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并5计)[3]， 不足在于2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮[1,2-a]嘧啶-4-酮，由美国Johnson & Johnson公肟存在Z/E-形异构体，后续纯化困难;此外吡啶司开发，2006年12月经美国FDA批准上市[1]环还原时也易造成肟键还原，影响收率。②5和研究显示，1可有效延迟精神分裂症的复发率，用6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唔唑(7)缩合，再于精神分裂症急性短期和长期维持性治疗，减轻病加氢还原得到153]，总收率为33% (以5计)，此症，长期使用可有效稳定患者病情[2]。法不足在于异嗯唑环也易被氢化。③3-(2- 氯乙1的合成方法主要有以下几种:①9-苄氧基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a] 嘧啶-基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧4-酮在DMF和三氯氧磷存在下经Vilsmeier-Haack收稿日期: 2010-04-12: 修回日期: 2010-08-03反应引入9-位甲酰基，经双氧水/甲酸或间氯过作者简介:王超(1986-)男， 硕士研究生，专业方向: 药物合氧苯甲酸(mCPBA)处理得到6，6再与7盐酸盐通信联系人:冀亚飞(1964-),男，教授，博士，从事药物合成研缩合得到14，此法制备6的收率仅33.4%，且纯Tel: 021-64253314化困难。④2-中国煤化工原料，依次E-mail: jyf@ecust.edu.cn经苄基保护、YHCNMHG保护得到6,722 ●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(10)6与7盐酸盐缩合得1，总收率为26.1% (图1)5。下用氨水中和，再以二氯甲烷萃取，收率可提高至本研究对方法④进行了改进: 2经苄基保护得92%。5经还原并脱苄得到6，再与7盐酸盐经亲到2-氨基-3-苄氧基吡啶(3)，反应溶剂以甲苯代.核取代得到1，以乙腈-水(4 : 1)替代DMF'5]作替二氯甲烷「6，收率80.6% (文献[6]: 77%);后溶剂，收率64.4% (文献[5]: 58% )。改进后的工处理时直接浓缩后析晶即可，操作简便。3经环合艺条件温和，操作简便，总收率为34.6% (文献[5]:及氯代反应得到5，后处理时文献[51用甲苯稀释.26% )。后趁热分液，收率85%;本研究改为先在冰水浴CH3HOBn_PhCH2Cl甲苯，H2O, TBABN^ NH2p-TSA3RPOCI3+CIH2, Pd/C~CH3CHgOH5OHHzC ,NHClFV (N个 CH37盐酸盐OICHzCN, H2O, Na2CO3o-N6图11的合成路线实验部分3(10.0 g, 45.4 mmol)、对甲苯磺酸一-水 合物2-氨基-3-苄氧基吡啶(3)(p-TSA，0.5 g, 2.6 mmol)、甲苯(16 ml)和a-乙室温搅拌下向40%氢氧化钠水溶液(35ml)和酰基-γ-丁内酯(购自南京瑞泽精细化工有限公司，甲苯(50m1)混合液中加入2(购自淄博世宏化学含量> 98%，8.1 ml, 75.0 mmo)加至装有分水器工业有限公司，含量> 98%，10 g, 90.8 mmol)的三颈瓶中，加热回流反应28h。减压蒸除溶剂,和溴化四丁铵(TBAB，1.0g, 3.1 mmol)， 室温搅剩余物于5 °C 静置过夜析晶。抽滤，用甲醇重结拌15 min,滴加氯苄(11.3 ml，98.3 mmol)和甲苯晶，得淡黄色晶体4(13.6g，87.8%)， mp 137~(20 ml)混合液。加毕升温至65 °C反应5 h。分除139°C ( 文献:收率90%[5], mp135~ 139 °C [81)。水相，有机相以水(25 mlx3)洗涤，减压浓缩至9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并剩约40 ml, 5 °C静置过夜析晶。抽滤，滤饼用少[1,2-a]嘧啶-4-酮(5)量甲苯洗涤，减压干燥，得浅棕色固体3(14.7 g,4(10.0g，32.2 mmol)和乙二醇二甲醚(10 ml)80.6% )，mp94~96 °C ( 文献[6]:收率77%，加至反应瓶中，冰浴搅拌下加入三氯氧磷(8.8 ml,mp96~97 C)。96.4 mmol)，滴毕升温至95 °C反应4.5 h。冷却至9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并室温，冰浴条中国煤化工和二氯甲烷[1,2-a]嘧啶-4-酮(4)(30 ml)，YHCN MH G水相以二氯中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (10).723●甲烷(10mlx3)萃取，合并有机相,用水(15 mlx3)25 °C ]。MS EI (m/z): 426[M]; 'H NMR (500 MHz,洗涤，后经无水硫酸钠干燥、抽滤，用异丙醇重结晶，CDCl,)8: 1.66~ 1.80(m, 1H, CH2), 1.90 ~ 2.00(m,得淡黄色晶体5(9.8g, 92% ),mp140~ 142 °C (文1H, CH2), 2.05 ~ 2.17(m, 5H, CH2), 2.28 ~ 2.40(m, .献:收率85% [5s，mp136~ 140 °C [8])。6H, CH2, CH), 2.55(s, 2H, CH2), 2.78(s, 2H, CH2),3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-3.05~ 3.13(m, 1H, CH), 3.19(d,J=8.7 Hz, 2H,4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4-酮(6)CH2), 3.90 ~ 4.00 (m, 2H, CH2), 4.14(brs, 1H, OH),5(10.0 g，30.4 mmol)和甲醇(40 ml)加至高4.50(dd,J=6.1 Hz, Jz=10.2 Hz, 1H, CH2), 7.05 ~压釜中，搅拌下加入浓盐酸(5.3 ml, 63.4 mmol)，7.10(m, 1H, Ar), 7.20 ~ 7.28(m, 1H, Ar), 7.72(s,澄清后加入10% Pd/C(2.6 g)，氮气置换空气后通1H, Ar)。入氢气，于0.4 MPa氢压、50 C条件下反应4 h。冷却至室温，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余油状物中参考文献:加入水(15 ml)和二氯甲烷(20 ml)，室温搅拌下[1] US FDA. FDA Approves New Drug for Schizophrenia加饱和碳酸氢钠溶液调至pH 7~ 8。分出有机相，[EB/OL]. [2006- 12-20]. htp://www.fda.govNews- Events/Newsroom/PressAnnouncements/2006/ucm 108812.htm水相以二氯甲烷萃取(15 mlx3)，合并有机相，以[2]王 世辉.帕潘立酮(Paliperidone) [J].中国药物化学杂志,水洗涤(5 mlx2)。无水硫酸钠干燥后过滤，用乙酸2007, 17(5): 338.乙酯-石油醚(1 : 1)重结晶，干燥，得类白色固3] Kankan RN, Rao DR, Pathi SL. Process for the preparation体6(6.1 g，82.6% )，mp 102~ 104 C (文献:收of paliperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof率59.3% [5), mp102~ 105 C [8)。and intermediates for use in the processes: wO, 2009047499帕潘立酮(1)[P]. 2009-04-16. (CA 2009, 150: 423221)6(1.9g, 7.8 mmol)、7盐酸盐(按文献[9]自制，[4] Barti J, Benovsky P, Krajcovic J. Synthesis of paliperidone:wO, 2009074333 [P]. 2009-06-18. (CA 2009, 151: 56864)2.0g，7.8 mmol)和碘化钾(0.1 g, 0.6 mmol)加至反应瓶中，加入乙腈(16 m1)和水(4 m1)。室温搅[5] Dolitzky BZ, Shapiro E, Ini S, et al. Process for the synthesisof CMHTP and intermediates thereof: US, 20080214809 [P].拌15 min后加入碳酸钠(2.1 g，19.8 mmol)，升2008-09-04. (CA 2008, 149: 307878)温至65 C反应24 h。减压蒸除乙腈，剩余物中加6] Bristol JA, Gross I, Lovey RG. An improved synthesis of入二氯甲烷(16 ml)和水(10 ml)，充分搅拌。水2-amino-3-alkyloxypyridines by a phase-transfer catalyzed相以二氯甲烷(15 mlx3)萃取，合并有机相，用水ether synthesis [J]. Symthesis, 1981, (12): 971-973. .(10 m1x2)洗涤，蒸除溶剂。加入水(15 m1)，室7] Dehmlow EV. Advances in phase-transfer catalysis [J].温搅拌^下滴加浓盐酸调至pH 1 ~2。用二氯甲烷Angew Chem Int Ed Engl, 1977, 16(8): 493-505.(5 mlx2)洗涤，活性炭脱色后抽滤。加入二氯甲烷8] Ravi JRR, Pulla Reddy M, Adibhatla Kali Satya BR, et al.An improved, indutially viable process for the preparation(30 ml)，室温搅拌下加40%氢氧化钠溶液调至pHof high purity paliperidone: wO, 2009010988 [P].9。分出有机相，水相用二氯甲烷(10 mlx2)萃取，2009-01-22. (CA 2009, 150: 168378)合并有机相，用水(10 m1x2)洗涤后经无水硫酸钠9] 管宜河，于小红，王希娟.抗精神病药利培酮的合成[].干燥、过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用甲醇重结晶，化工生产与技术, 2008, 15(1): 17-19.得淡黄色晶体1(2.1 g，64.4%)， mp 170~ 172 C[10] Ravi JRR, Pulla Reddy M, Adibhatla Kali Satya BR, et al.(文献:收率58% [5]， mp 170~ 174 °C [0)。纯Stable polymorphic form of paliperidone and process for its度99.1% [HPLC归- -化法:色谱柱XTerra C1s柱preparation: WO, 2009016653 [P]. 2009-02-05. (CA 2009,(4.6 mmx150 mm，5um)， 流动相甲醇-水(80 :150: 199278)20)，检测波长254 nm，流速1.0 ml/min，柱温中国煤化工YHCNMH G