美多心安的合成进展

2007年4月美多心安的合成进展●19●综述与专论田建文(南昌大学基础化学实验中心，南昌330031)摘要:美多心安是一种在治疗高d血压、心绞痛等心血管疾病方面具有很好疗效的化学合成药物。本文对其各种合成方法进行了介绍和评价。关键词:美多心安;合成;综述中图分类号:0621文献标识码:A文章编号: 1006-253x(2007)04-019-3The Development of Metropolol SynthesisTIAN Jian-wen(Experimental Chemistry Center,Nanchang University,Nanchang 33003 I,Jiangxi,China)Abstract:Metropolol is the chemical synthesis drug with good eficiency on treating the hypertensionand the angina pectoris. Different methods of the synthesis of metropolol were introduced and valuat-ed with many references in this article.Key words :metropolol;synthesis;verview心血管疾病严重危害人类健康，发病和死亡率居受体阻滯剂的疗效好，毒副作用小，并且没有致癌作所有疾病之首，成为人类生命“第一杀手”。 世界各国用。 研究开发了以美多心安为代表的一大批临床高效都对心血管药物的研究开发，投入了巨大的人力、物的优良 品种1-3。70年代初期,美国科学家Brands trom力和财力。在世界药品市场每年排名的“世界十大最首先通过化学方法合成了美多心安,随后许多国家的畅销药品”中,心血管药物最多,约占- -半。而在心血科学家加入到研究开发新的美多心安合成工艺路线管药物中,β受体阻滞剂(又称作β肾上腺能受体阻的大军中来。美多心安又名美托洛尔(Metoprolo1),滞剂),占有很大的份额，是临床常用的药物。β受体甲氧乙心安,商品名为倍他乐克(Betoloc)。化学名为阻滞剂的基本化学结构主要分为芳基乙醇胺和芳氧1-[4-(2- 甲氧乙基)苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基丙醇胺两大类，因其与β受体兴奋剂肾上腺素基]-2- 丙醇,化学分子式为CijHsNO。美多心安为白色(epinephrine)及异丙肾上腺素(isoproterenol)的结晶粉末,无臭,味苦。 易溶于水，可溶于乙醇、氯仿。分子结构相似而得名。它能可逆地与β受体结合,产不溶于乙醚。 熔点(m. p)44~45"C,比旋光度为[a ]2”0生竞争性β阻滞作用。其中芳基乙醇胺β受体阻滞=+8.5° [ρ=0. 5g. mL1 ,H20]。临床主要 是用其酒石剂研究开发较早，首先运用于临床。例如,60年代开发酸盐/盐酸盐,可以口服和静脉注射。成功的丙蔡洛尔就是一种芳基乙醇胺β受体阻滞当前，国内外对于美多心安的合成都是采用化学剂。但这类药物的成效不大,且后来发现大部分有一合成法。 美国科学家Brandstrom首先合成了美多心定的致癌作用。所以现在对芳基乙醇胺β受体阻滞安 ,随后许多国家的化学工作者用不同的方法合成了剂研究开发基本上停止了。而围绕芳氧基丙醇胺的结美多心安，大多数采用目标全合成的方法。芬兰的构改造获得了很大的成功,使得芳氧基丙醇胺类的βKosKennisKa、huhta,日本的KoKai,西班牙的Glor-收稿日期: 2006- 01-18中国煤化工作者简介:田建文(77.7-),男,讲师,主要从事有机合成及精细化工等方面的研究和教.MHCNMHG.化2中间体●20●Chemical Intermediate2007年第4期dano和Claudio，波兰的Jordan，意大利的Hyder-H0--CHCH:OCH3K[CxOxHSOs. CH)OCHrq-< )y-oHabad,瑞士的Hermansson等人，分别采用了不同的工6H艺方法成功地合成了美多心安,并且大多数申请了专HC-cH-CH2CH2N-CH(CH3)2赣性 条件利,许多工艺路线已经走上了工业化。另外在荷兰也有过美多心安的合成方法的报道。总体而言，国外对-0-CH.CHCH.NH- CH(CH)b _ NEH正原、其的合成研究比较成熟。现阶段是主要是朝着更细、OF更深层次的药理作用的研究方向发展。我国对美多心CH;0-CH-CH-< )-0-CHrCH CH-NH-CH(CH)h安的研制开发起步比较晚，在80年代以前对其研究图2几乎是一片空白。直到80年代中期，郑州大学,南京2亚硫酰氯活性基团法药学院的科学工作者,分别用不同的方法成功的合成了美多心安，为β受体阻滞剂的开发研究提供了丰.含苯环的多羟基醚在三乙胺的作用下，以二氯甲富的经验。本文主要是对国内外美多心安的合成路线烷为溶剂，与亚硫酰氯反应,先生成含有强活性基团及其方法进行简要评述。活性中间体亚硫酸酯。亚硫酸酯增强了整体反应，活性中间体在甲睛的作用下，与异丙胺回流反应直接得1硼氢化 钠还原法到美多心安。该方法最先由日本科学家发明的，并运用到实践中791。该方法可在常压下进行反应，不需催这是最早采用的方法，也是比较经典的方法,利化剂, 反应步骤少。但需要大量的溶剂,比如二氯甲用了硼氢化钠还原羰基、酰基的专- -性。首先通过氧烷、 甲腈,所带来的环境污染比较大。该方法收率较化反应或酰化反应合成-一个带有羰基或者酰基的活高， 可达78%。因此国外有些厂家还是会采用这种方性基团的中间体，增强中间体与环氧化物反应的活法的。性。中间体与环氧化物反应生成含有羰基或者酰基的其化学反应式如图3。环氧苯基化醚。环氧苯基化醚与胺发生胺化反应后，HOCHCHC--CH2CH2OCH3+ sOClCHCItN→采用硼氢化钠还原羰基、酰基，可以得到所要的产物。HO FCHCHCN该方法原料成本高、收率不高，在60%左右。但反应条HC-CH-C--CH.CH2OCHs +HN-CH 和热回流厅皮”件相对简单,不需要加压和使用催化剂,对环境污染S=0不大。是国外生产美多心安的主要方法。采用硼氢化钠还，原法又主要分为活性羰基法和活性酰基法[4日。CH3O-CH2-CH2--O-CHzCH CH2-NH -CH(CH3)21.1活性羰基法图3其化学反应方程式如图1。3对硝基甲苯法CH,OCH2CH-H _ (CH:CO)2O- -CHCHOCH3以对硝基甲苯为起始原料,经醛醇缩合,硫酸二H - CHICH.OH +HO-、op甲酯甲醚化,路易斯酸还原，重氮化,硫酸煮沸水解，n2C-cH-cHqa+ H2C-HCHO--CHCHr0-CHy缩合,胺化等反应制得20.11。该工艺从基本原料出发，H2C-CHCHp0--CHCH2OCH逐步得到产物,工艺路线长、反应步骤多、需要大量的保化剂冷却水以及大量的溶剂。因其步骤比较多,副产物也Hzc-C-oQF比较多,对环境污染也比较大。H2N-CH(CH)2甲策高压回流反成CH2O-CHrCH-OCH2-CH-CHr NH-CH(CHs)2典型化学反应合成式如图4。)HaBL + CHz0-CH2-CHz-《 >-0-CHrCH-CHrNH CH(CH3)24苯乙醇法图1(2)活性酰基法这种方法主要由我国科学工作者开发,以苯乙醇其化学反应议程式如图2。为起始原料经确中国煤化工_.用氢气及镍还原、重氮化、二大步骤制得。MYHCNMHG.2007年4月美多心安的合成进展●21.-NO2 + HCHO-NO2参考文献:SmCh+ HCI +[1]陈冠荣主编.化工百科全书[M].北京:化学工业出版社，1998, 17:1117-1191.CH;OCH2C- -NH2 NaNOx. 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Process for obtaining 1-is-opropy lamino- 3- (4- (2 methoyethyl) -phenoxy) -2 pro-HNCHCH)panol[P]. Japan:58159446, 1985-3-20.CHJ.CHOH→CH;0-CH-CH->-o-CH-CH-CH2 NIH-CH(CH3)29] Charles F, Huebner.1 (3) -A1koxypheny1- 3(1) -A1ky1ph-图5eny1-2-Thioureas[P]. US:2686806, 1952-1-31.5结论[10] Charles F, Huebner. DI- (ρ-n- Butylphenyl) -Thiourea[P]. US:2760976, 1952 - 5- 2.每种制取方法美多心安的收率各不相同。在选择[11] Brandstrom, Carlsson, Hans .Rudolf. Phenoxy - -hydrox-合适的方法制取目标化合物时,应综合考虑各个方法ypropy lamines, method and pharmaceutical prepara-的原料、收率、反应条件、操作等。综合考虑各个因tions for treating cardiovascular diseases [P].素，缩合环氧醚法是制取美多心安的最佳方法,该方US:3928601, 1975-12-23.法原料价格便宜、具有收率高、步骤简单、容易操作。[12] Kuratasyano, Akawama ta, Ntakai shi, Ynamoto, A. Conve-该法的关键是缩合苯基对氧醚中间体的合成应选取nient Synthesis of Long Chinal -o-Alkyl Glycerl合适的途径。我国对美多心安的合成研究比较缓慢，Ethers [J]. Am. 0i lChem. Soc, 1988, 65:1229- 1232.大部分只是停留在其药理作用的研究。美多心安的合[13] Koskenniska. Process for the preparation of 1-iso-成涉及有机分子合成、催化反应、化学反应工程、药物propylamino -3- [4- (2 -methoxy-ethyl)-phenoxy]-2-pr-中间体的分离提纯等许多方面的知识。可以相信一旦opanol[P]. EP:0041760, 1981-6-3.美多心安制备技术产生新的突破,必将改变我国美多[14]徐克勋.精细有机化工原料及中间体手册[].北京:化学心安的生产研究局面,为广“大心血管疾病患者带来福工业出版社, 1998.音，为美多心安开辟更加广阔的应用前景。(上接第14页)of the Ni-B amorphous alloys with variable boronactivity[J]中国煤化工eral, 2030 238content and its correlation to the hydrogenat ion(1):119- 130MYHCNMHG.