匹维溴铵的合成

第25卷第5期沈阳药科大学学报Vol.25 No.5,2008年5月Jourmal of Shenyang Pharmaceutical UniversityMay 2008 p.370文章编号: 1006-2858(2008)05 0370-02匹维溴铵的合成甘勇1，薛忠辉”，陈国良”，陈浩2，季光辉3(1.湖南省人民医院药剂科,湖南长沙410006; 2. 沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳10016;3.东北制药总厂,辽宁沈阳110026)摘要:目的研究肠易激综合征治疗药物匹维溴铵的合成工艺。方法以诺卜醇为起始原料,与4-(2:氯乙基)吗啉缩合,氢化后再与2-溴4, 5-二甲氧基溴苄反应制得目标化合物。结果以诺卜醇计三步反应总收率83.3%,目标化合物的结构经元素分析、红外、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、DEPT-135 HMQC和HMBC、质谱确证。结论该方法条件温和操作简单、收率商，适合工业化生产。关键词:匹维溴铵;合成;肠易繳综合征中图分类号: R 914文献标志码: A匹维澳铵(pinaverium bromide, 1),化学名是再与2-澳-4,5-二甲氧基溴苄反应制得;另一条路澳化4-[(4,5-二甲氧基2-溴苯基)甲基]-4-[2-线是诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉缩合再氢化,[2-(6, 6-二甲基双环[3.1.1]庚2-基)乙氧基]乙然后与2澳-4,5-二甲氧基溴苄反应制得;此外,基]吗啉铺,是第-一个对 胃肠道有高度选择性解痉还有一条路线是诺卜醇先氢化,与N-(2-羟乙基)作用的钙拮抗剂,用于肠易激综合征的治疗。在吗啉缩合后,溴代,再与2-澳-4, 5-二甲氧基溴苄1975年首次上市,目前已在50多个国家销售,我反应制得。3条路线没有太大的区别,第3条多国也已于1996年进口,商品名为得舒特。它通过--步溴代,总收率稍低,作者对前两条路线都进行抑制钙离子流入肠壁平滑肌细胞,防止肌肉过度了摸索,最后,采用路线2对匹维溴铵进行制备。收缩而发挥解痉作用。匹维溴铵是四价铵的复合文献[1]报道氢化反应采用雷尼镍为催化剂,物,全身吸收的浓度很低(其质量分数仅有8% ~5.1 MPa下, 70C反应24 h,收率90.0%,在实验10%的药物进入血液循环),而且对心血管平滑肌中,作者发现以质量分数为5%的Pd-C为催化细胞亲和力很低,因此匹维溴铵对心血管无作用。剂,常压下，70~ 80 C反应6 h,即可反应完全,收不像用于心血管方面的钙拮抗剂,治疗剂量的匹率达97.4%,同时,将文献中第一步反应的溶剂维溴铵对血压、心电图、心电生理没有影响。苯改为甲基叔丁基醚,回流2 h即反应完全,反应关于匹维溴铵的合成,文献[1-2]报道有3收率由文献报道的60%提高到95%,溶剂的毒性条路线,3条路线都是以诺卜醇为起始原料:一条大大降低。该工艺条件温和、操作简单、收率高,是诺卜醇先氢化,与4-(2-氯乙基)吗啉缩合后,适合工业化生产,合成路线如图1所示。CH2CH2OH { )icr,a;a .CH2CH20CH2CH2N ρH/Pd-CNaNH20.1MPa,70-80 芒父3HyCOCH2CH2OCH2CH2N( pHzCO^CHBrHgCOyBI HzCHCoo3rHzCFig.1 The syothetic route of pin中国煤化工收稿日期:2007-05-28JTYHCNMHG作者简介:甘勇(1963-),男(汉族),湖南长沙人，主管药师,主要JLTF, 1ei. U/s1- 218212, E-mail gany-ong515@ yahoo.com.cn;陈国良(1967-),男(汉族),湖南攸县人,副教投,主要从事新药设计与研究开发工作，Tel.024- 23986412, E-mail guoliang222@ gmail. com。第5期甘勇等:匹维溴铵的合成371空气后,通氢气,常乐下，70~ 80 C反应至不再吸1仪器与材料氢为止(约5 h),过滤,将乙醇减压蒸去,得油状物熔点测定采用毛细管法,温度未经校正。(化合物 4)130.0g,收率97.4%。未经纯化直接Vario EL型元素分析仪(德国EA公司)，用于下一步反应。DIOENX- 500型离子色谱仪(德国EA公司),2.3匹维溴 铵的制备Bruker IR -FIS-55型光谱仪(瑞士Bruker公司),将4-[2-[2-(6, 6-二甲基二环[3.1.1]庚烷Bruker ARX -300、Bruker AV- -600 型核磁共振仪2-基)乙氧基]乙基]吗啉130.0 g(0.49 mol)加入(TMS为内标，瑞士Bruker 公司), 1100系列SL到1L的茄形瓶中,加2-溴4,5-二甲氧基苄溴离子阱质谱仪(美国Angilent 公司)。196.3 g(0. 64 mol)和丁酮200 mL,加热回流10 h。乙醇(工业级,市售),其他试剂(分析纯,市售)。放冷,抽滤,干燥得白色固体231.2 g,滤液减压蒸去三分之二,放冷,析出白色沉淀,过滤,干燥得类2方法与结果白色固体29.0g,总计收率90%。mp 181 ~2.1 4-[2-[2-(6,6-二甲基二环[3.1.1]庚2-烯183C (文献[1]: mp 181C)。元素分析2-基)乙氧基]乙基]吗啉的制备C2zH1Br2NO4:实测值(%)为C 52.72、H 7.06、将氨基钠39.0 g(1.0 mol)加到250 mL的三N2.30、Br26.96; 理论值(%)为C 52.80、颈瓶中,加甲基叔丁基醚100 mL,搅拌下,加入诺H6.99、N2.37、Br27.02。IR (KBr) o/cm~':卜醇83.0 g(0.5 mol),回流1ho加入4-(2-氯乙3 426、2 938、1 601、1 515、1 265、1 171.1 121、基)吗啉108.5g(0.8mol),搅拌回流2h。TLC882。ESI-MS ( m/z ): 512.2、510.2、280.2、(展开剂为乙酸乙酯-二氯甲烷体积比1:1,碘薰) 230.9.228.9.114.1. H-NMR、IC-NMR、DEPT-显示反应完全,过滤,减压蒸去溶剂，得油状物(化135、HMQC和HMBC数据均与其结构相符。合物3)132.5g,收率95%。未经纯化直接用于参考文献:下一步反应。2.2 4-[2-[2-(6, 6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-[1] BARONNET R, BLANPIN-POUSSARD O, BRE-TAUDEAU J, et al. Synthese et etude pharmacodyna-mique comparee d ' ammoniums quarternaires derives将4-[2-[2-(6,6-二甲基二环[3.1.1]庚2-du dimethyl-6, 6 norpinane: leur action spasmolytique烯2-基)乙氧基]乙基]吗啉132.5 g(0.5 mol)加[J]. Eur J Med Chem, 1974,9:182 - 187.入到1 L的氢化釜中,加入体积分数为95%的乙[2] BARONNET R. Terpene derivatives:US, 3845048[P].1974- 10- 29.醇500 mL和质量分数为5%的Pd-C 10.0g,排除Synthesis of pinaverium bromideGAN Yong', XUE Zhong-hui2, CHEN Guo-liang', CHEN Hao2, JI Guang-hui3(1. Department of Pharmacy, Hunan Prrincial Pople' s FHospial, Changsha 410006, China; 2. Schood of Pharma-ceutical Engineering, Shenryang Pharmaceutical University, Sheryang 110016 China; 3. Norheast General Pharma-ceutical Factory, Shenyang 110026, China)Abstract: Objective To investigate the synthetic process for iritable bowel syndrome( IBS) treating agentpinaverium bromide(1). Methods Pinaverium bromide was prepared by three steps from nopol via condensa-tion, hydrogenation and condensation. Results Pinaverium中国煤化二rverall yield of83.3% and its structure was confirmed by elementary ana, DEPT-135,HMQC, HMBC and ESI-MS. Conclusions The synthetic proceHC N M H Gld, lower cost,mild reaction conditions and simple work-up. It is suitable for industrial production.Key words: pinaverium bromide; synthesis; irritable bowel syndrome