对氟苯甲醛的合成

466化学试剂2011年5月化学试剂,2011 ,33(5) ,466 ~468对氟苯甲醛的合成曹瑞云,黄丹凤,徐瑞东,李志元,胡雨来(西北师范大学化学化工学院甘肃省高分子材料重点实验室,甘肃兰州730070)摘要:首次以对氟苯甲酸为原料,在亚磷酰胺(P[ NCH,(OCH,)],)作用下,将之转变为4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺,再经红铝( Vitride)溶液还原得到标题化合物,总收率59. 4% ,产物结构经IR和'HNMR表征。该法具有原料易得、操作简单、条件温和、收率好等特点。关键词:对氟苯甲醛;Weineb酰胺;红铝溶液;合成中图分类号:0625.4文献标识码:A文章编号:0258-3283(2011 )05-0466-03对氟苯甲醛(简称PFDA)是一种非常重要的N-甲氧基-N_甲基亚磷酰胺P[ NCH,(OCH,)],可有机合成中间体,可用于医药、农药及染料等的合将羧酸高产率地转变为Weinreb 酰胺“"]。本文成('.21 ,也可作为化妆品和塑料添加剂及植物保.中我们以对氟苯甲酸为原料,在P[ NCH,-护剂、杀菌剂、除臭剂等。例如,它可用来合成治(OCH,)],作用下,将对氟苯甲酸转变为Weinreb疗神经系统疾病的药物氟哌醇、氟哌利多,降血脂酰胺即4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺,再经红药物瑞舒伐他汀、立普妥等I”。此外,对氟苯甲铝溶液还原得到对氟苯甲醛。其合成路线如下醛还可用于合成解热镇痛消炎药、抗癌药和肌肉所示。放松药(4]等。有关对氟苯甲醛的制备较早使用的方法主要oH_ PNCH.OCHJL甲苯.60 C30 min有:对氟甲苯氧化法、对氟苯甲醇或对氟苯乙酸氧化法、对氟苯腈还原法等。由于这些方法所使用_红THI,15T的中间体不稳定、 原料氟化氢有剧毒、合成步骤多.等原因,不适用于大规模工业生产)]。目前合成对氟苯甲醛使用的方法主要有:对氯苯甲醛氟化1实验部分法[0、氟苯甲酰化法"、对氟甲苯间接电化学氧1.1主要仪 器与试剂化法“和对氟甲苯侧链卤化法°'。其中以对氟FTS 3000 FI-IR型红外光谱仪(固体采用KBr甲苯为原料的电解氧化法,由于循环的电解液用压片法,液体采用液膜法,美国Digilab 公司); .量大,回收工艺复杂,造成工业化生产技术难度Mereury400Plus型核磁共振仪(氘代氯仿作溶大"0]。在对氟甲苯氯化水解法中,易得到一氣、剂,TMS为内标,美国Varian 公司)。二氯、三氯混合物，分离困难,收率低,纯度不对氟苯甲酸(北京偶合有限公司);红铝溶液高"。相比之下,对氯苯甲醛法和氟苯甲酰化法.(30%甲苯溶液，上海齐奥制药厂);亚磷酰胺中所使用的原料种类少、工艺简单、原料价格便P[ NCH,(OCH,)],按照文献[13]方法合成;甲苯宜,是两条工业化前景看好的合成路线。然而以和四氢呋喃均用氢化钙干燥后使用;其他试剂均上两种合成方法中仍有如下缺点:以对氯苯甲醛为分析纯。.为原料用氟化钾进行氟化,需要较高反应温度,会造成醛基易被氧化,产物复杂.易变色,后处理困.难,产品品质差;氟苯甲酰化法中的二氯甲醚法，收璃日期:201005-08需要分离邻位异构体等。因此,进一步探索开发基金项目:教有部高等学校博士学科点专项亳金资助项目(200807360001);甘肃省自然科学基金资助项目(325041-具有工业应用前景的对氟苯甲醛的制备方法具有中国煤化工十分重要的意义。.硕士,研究方向Weinreb酰胺(N甲氟基-N-甲基酰胺)是一YHCNMHG种非常重要的酰化试剂12),本研究室曾报道了通讯作者:胡雨来,E-mail:buyl@ nwnu. edu. cn。第33卷第5期曹瑞云等:对氟萃甲醛的合成4671.2 4-氟-_N_甲氧基-N~甲基苯甲酰胺(2)的合成表1不同还原剂、溶剂和反应时间对反应产率的影响氮气保护下,在100 mL双口瓶中依次加入Tab. 1 Efects of diferent reductive reagent, solvent15mL甲苯.6.05g对氟苯甲酸.3.76g亚磷酰胺and time on the yieldP[ NCH,(OCH,)],将混合物于60 C下反应30序号还原剂溶剂时间/h分离产率/%LiAIH,THFmin。TLC检测反应完全后,用100 mL饱和碳酸缸铝THP氢钠溶液淬灭反应。乙醚萃取(15 mLx3),有机红铝甲萃相依次用水(10 mLx2).饱和食盐水洗涤(20DMFmL) ,无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,柱层析CH2Cl2(V(石油醚):V(乙酸乙酯) =4:1)分离得4.72 g红铅(C2H,)20N-甲氧基-N-甲基对氟苯甲酰胺(2),无色液体,收时间明显缩短。当改变溶剂为甲苯时,产率增加率90%。'HNMR( CDCI, 400 MHz),8:7.75 ~到66%。由于红铝溶液比氢化铝锂稳定,工业上7.71(m,2H);7. 10~ 7.05(t,2H,J=8.8 Hz);可大量得到,因此确定还原剂为红铝溶液。接着3. 50(8, 3H);3.33(s,3H)。"CNMR( CDCI, 100又尝试了用DMF、二氯甲烷和乙醚作溶剂时的反MHz), 8: 168.5, 165.1, 162.6, 130.7, 150.6,应,效果都不理想。最终选用红铝溶液作为还原129.8, 129.8, 115.0, 114.8, 60.9, 33.5。IR剂,甲苯作溶剂,反应时间为1 h。(KBr),p.cm~ :3 490.3 070.2 970.2935,1645，2.2 反应温度 对反应产率的影响I 603,1 508,1 462,1 377,1 225,1 100 ,848。按照1.3所述方法,考察了改变反应温度对.3 对氟苯甲醛(3)的合成氮气保护下,将1.0g4-氟-N-甲氧基-_N-甲基产率的影响,如表2所示。表2反应温度对产事的影响苯甲酰胺(2)溶于10 mL甲苯中,并将混合物冷Tab.2 Effect of reaction temperature on the yield却至0 C ,将4 mL红铝溶液置于恒压漏斗中缓慢反凤温度/心-152加入反应体系中,搅拌。用TLC检测,发现反应分离产率/%06:61 h后原料彻底反应完全，然后在冰盐浴冷却下，实验结果显示在一15和0 C下的反应产率向反应混合物中加入10 mL饱和NH,CI溶液淬基本相同,当温度低于-15 C对反应不利。例.灭反应,再加入10 mL 5% HCl溶液酸化,然后用如,当降低反应温度至-78 C时，还原反应不能CH,Cl2萃取(15 mLx3)。合并有机相，用无水发生。当温度高于室温时反应剧烈,产物成分复Na,SO.干燥,过滤,将滤液蒸馏除去溶剂,柱层析.杂,后处理困难,目标化合物产率降低。由此确定(V(石油醚): V(乙酸乙酯) = 10:1)分离得反应温度为0 C。0.44g产物3,无色液体,收率66%。1 HNMR2.3还 原剂用量对产率的影响(CDCI, ,400 MHz),8:9. 98(s,1H);7.94 ~7. 90按照1.3所述方法,考察了红铝溶液的用量(m. ,2H);7.27 ~7.20( m,2H)。"CNMR( CDCI,对产率的影响,如表3所示。100 MHz),8:190.5,132.3,132.2,116.5,116. 2。衰3红铝溶液的用 最对产率的影响IR( KBr),v,cm"':3 385,2 925,2 853,1 701,Tab.3 Efect of molar ratio of vitride to weinreb amide1 597,1 231 ,856。on the yield序2结果与讨论红鄶1溶液/ mmol1.2.52.1不同还原剂.溶剂和反应时间对产率的化合物2/ mnol影响分离产事/%203656_32按照1.3所述方法,考察不同还原剂溶剂和从表3可以看出,随着红铝溶液用址的增加，反应时间对反应产率的影响,如表I所示。产物中国煤化工:过量时,产率实验结果表明,当用LiAlH,l"21还原4-氟-N-下降。YH.CN M H G时有大最沉淀甲氧基-N~甲基笨甲酰胺(2)时,以四氢呋喃作溶产生,分离肉难,不利十纯化严物。所以确定它们剂,对氟苯甲醛的产率为50% ;同样条件下,以红的物质的量比为2.5:1。铝溶液|)做还原剂,产率降低为34%,但反应因此,将4-氟-N.甲氧基-N.甲基笨甲酰胺(2)468化学试剂2011年5月还原为对氟苯甲醛的较佳反应条件是:甲苯作溶[10] SASBE M, YOSHIDA N, KUMAI s. Manufecure of剂,红铝溶液与酰胺(2)的物质的量比为2.5:1,paraluorobenzaldehyde by eleetrochemical oxidation:反应温度0 C ,还原时间1 h,产率可达66%。JP ,03 240 983[P].1991-10-28.[11]LANCER O,HALLDIN C. Synthesis of high specic 回dioactivity 4- and 6-[ 'F] Mluorom elaramino-PET trac-3结论ers for the adrenergic nervous aystcm of the bheart[J].本文首次报道了以对氟苯甲酸为原料,通过Bioor. Med. Chem. ,2001 ,(3) :677-694.将它与亚磷酰胺反应转变为4-氟-N-甲氧基-N-甲[12]NAHM s, WEINREB s M. N-Methoxy-N .methylamides基苯甲酰胺,再被红铝溶液还原得到对氟苯甲醛,as eectie acylating agents [J]. Tetrahedron Le. ,总产率可达59.4%。实验表明,反应的第一步即1981 .22(39) :3815-3 818.Weinreb酰胺的制备,方法简单、条件温和、产率[13)]NIU Teng,HUANG Dan-leng, HU Yu-lai,et al. A pow.高,很适合大量生产;反应的第二步产物单一,易erful reagent for aynthesis o[ weinrecb amides directly分离提纯,重复性好。因此,该法提供了一种制备from carboxylic acids [J]. 0rg. Lel. , 2009,11(19):对氟萃甲醛的新途径,具有一定潜在工业应用4 474-4 477.[I4]SCHWINDT M A,BELMONT D T,CARLSON M,et al.价值。Unique and efeicient eynhesis of [2S-(2S,3S,4R)]-2-amino-1-cyclohexyl-6-methyl-3 ,4-heplanediol,a pop-参考文献:ular C-terminal component of many renin inhibitors[1]尹大力,李春.( +)对氟2<(2-甲基-2-丙酰基)4~氧-[].J 0rg. Chem. ,1996,61(26) :9 565-9 568.N-3.二苯基2-苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中间体:中国,1 325 844A[P]. 2001-12-12.[2] WHITTE A J. Fluorobenzyl ester:US,4 902 814[P].Synthesis of p-luorobenzaldehyde CAO Rui-yun, HUANGDan-feng, XU Rui-dong, U Zhi-yuan, HU Yu-lai* ( Gansu1990-02-20.[3]叶立镣,曾瑜,周文军，等.对氟苯甲醛合成工艺进展Key Laboralory of Polymer Materials, College of Chemistryand Chemical Engineering, Northwest Normal Univerity,[J].化工生产与技术,2009,16(1) :5-7. .[4]世部翰雄,吉田直树.对氟苯甲醛的制造方法:日本，46Lanzhou 730070,China) . 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The process has several advantages such苯甲醛[J].河北师范大学学报:自然科学版,199 ,238 ready availability of starting materials, simple operation,(2) :232-234.mild conditions and high product yield.{9]谢毅.吴怡祖.汤浩.对氟苯甲醛合成方法的研究[]].Key words; p-luorobenzaldehyde; weinreb amide; vitnide;化工时刊.1998 ,12(6) :30-31.synthesis.(上接第465页)der ultrasonic iradiation condition by the reaction of thioureaSyothests of 2-aminothiazole derivatives by ultrasonic ir.and a-bromoketones. The reaction could be worked u easilyrndiation u De-Fu, YUAN Ming-yue , ZHANG Ying-qun' ，with short reaction time , high yields and environmental friend-ZHANG Dong nuan,UU Hui-min, YANG Xu-zhe ( Cllege oflines.Sciences,Agricultural University of Hebei, Baoding 071001,Key wo中国煤化hinokei lChina) ,Huaxue Shji,2011 ,33(5) ,463 -465 ;468sonic imAbstrnct: Eight 2-aminothiazole derivatives were obtained u0FTYHCNMHG