阿哌沙班的合成

●906●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)阿哌沙班的合成何超，侯云雷，祝妍，马龙升，赵燕芳*(沈阳药科大学，基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016)摘要:对硝基苯胺经酰胺化、环化、双氯取代、消除反应得关键中间体3-(吗啉4基)-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢- 1H-吡啶-2~酮(5);同时，对甲氧基苯胺经重氮化后，与2-氯乙酰乙酸乙酯通过Japp-Klingemann反应，得到中间体2-氯-2-[2-(4- 甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯(6)。中间体5与6进行[1+3]偶极环加成反应、脱吗啉、还原、酰胺化、环化、氨解反应得到X a因子直接抑制剂阿哌沙班。反应总收率为25% (以对硝基苯胺计)，纯度为99%。优化后的工艺与文献报道的工艺相比，反应条件温和，操作步骤简便，更适宜工业生产。关键词:阿哌沙班;抗血栓; X a因子直接抑制剂;合成中图分类号: R973.2文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2014) 10-0906-05Synthesis of ApixabanHE Chao, HOU Yunlei, ZHU Yan, MA Longsheng, ZHAO Yanfang*(Key Lab. of Structure Based Drug Design and Discovery (Shenyang Pharmaceutical University), Ministry of Education, Shemyang 110016)ABSTRACT: The key intermediate 3- (4-morpholinyl)-1- (4-nitrophenyl) -5,6-dihydropyridin-2(1H) -one(5) wasobtained via amidation, cyclization, dichlorination and elimination with 4-nitroaniline as the starting material. Whileanother intermediate ethyl 2-chlor-2- [2- (4 -methoxyphenyl) hydrazono]acetate(6) was prepared from 4-anisidine bydiazotization and Japp-Klingemann reaction with ethyl 2-chlor0-3- oxobutanoate. Apixaban, a factor X a direct inhibitor,was synthesized from 5 and 6 by 1,3-dipolar cycloaddition, olefination, reduction, amidation, cyclization and aminolysiswith an overall yield of 25% (based on 4 -nitroaniline) and an HPLC purity of 99%. The improved process had severaladvantages over those reported procedures, such as mild conditions, simple operations and more suitable for industrialproduction.Key Words: apixaban; anticoagulation; factor X a direct inhibitor; synthetic process阿哌沙班(apixaban, 1)， 化学名为1-(4-甲栓形成。2012年12月，美国FDA正式批准1用氧基苯基)-7_氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞风基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-3-甲酰险“2]。2013年4月1在中国获准上市，商品名为胺，是由百时美-施贵宝公司和辉瑞公司联合开发艾乐妥。的新型X a因子直接抑制剂，2011 年5月获得欧盟目前已有多篇文献报道了1的合成方法[38],上市许可"，用于择期髋关节置换手术(THR)或但这些合成路线大多都存在原料昂贵、反应时间膝关节置换手术(TKR)成年患者，以预防静脉血长、后处理麻烦、操作不方便和总收率低等问题，不适于工业生产。本研究参考相关文献(4.5],以对收稿日期: 2014-04-29硝基苯胺为原料，经酰胺化、环化、双氯取代、消作者简介:何超(1988-)， 男，硕士研究生，专业方向:药物除反应得关键中间体3-(吗啉-4-基)-1-(4-硝基通信联系人:赵燕芳(1974-)， 女，副教授，硕士生导师，主要从苯基)-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮(5);以对甲氧基事抗肿瘤药物的研究。苯胺为原中国煤化工酰乙酸乙酯通Tel: 024 23986426E-mail: yanfangzhao@126.com过Japp-KliqMYHCNMHG[2-<(4-甲氧基苯.中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)●907●基)腙]乙酸乙酯(6); 5与6进行[1+3]偶极.室温下将2(100 g, 0.39 mol)和碳酸钾(70 g,环加成反应得1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯0.51 mol)加至无水四氢呋喃(600 ml)中，升温至基)-7a-(吗啉-4-基)-7-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-回流反应4 h。反应毕，减压蒸干，将残余物倒入1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-3-甲酸乙酯(7),继而经冰水(800 ml)中，搅拌,析出大量黄色固体,抽滤, .脱吗啉、还原、酰胺化、环化、氨解得到目标产物1,水洗至中性，干燥，得3(78.9g, 92%)， mp 96 ~并进行了工艺优化。1的合成路线见图1。.98 C。MS (mlz): 221.2[M+H]'. .制备3时，文献用酰胺化-环合两步- ~锅煮的3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(4)方法，收率为64%“s;本研究分离出酰胺化产物，将3(100g，0.45 mol)加至二氯甲烷(800 m) .再环合，收率分别为95%和92%。合成4时，考中，搅拌溶解至澄清。室温下，向反应液中缓慢察了溶剂种类及五氯化磷投料量对收率的影响，结加入五氯化磷(233.8g, 1.13 mol),升温至回流果表明，以二氯甲烷作溶剂，室温加入2.5倍量(摩反应3h。反应毕，将反应液冷至室温，倒入冰水尔比)的五氯化磷后，回流反应3 h,粗品收率提(800 ml)中，搅拌，分出有机层，水层用二氯甲烷高至90%。制备7时，文献采用碘化钾作催化剂,(300 mlx3)萃取，合并有机层，经饱和氯化钠溶液通过试验验证，不加催化剂时，反应时间为6h，(300 mlx3)洗、无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压收率接近90%。在最后-一步氨解反应中，文献将中蒸干，得固体粉末4(118.2 g, 90%), mp 170~间体1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)- 172 C. MS (m/z): 311.0[M+Na]".苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡3-(吗啉-4-基)-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-啶-3-甲酸乙酯(11)、氨水和甲醇依次加入到不锈1H-吡啶-2-酮(5)钢压力釜中密闭反应5 h(4)。试验后表明此法反应室温下将4(100 g, 0.35 mol)、吗啉(39.6 ml,时间过长，且反应不完全。又尝试了文献报道的方0.46 mol)、三乙胺(96.1 ml, 0.69 mol)和二嗯烷法(6，用甲酰胺为氨解试剂，反应时间缩短至4 h,(400 ml)加至反应瓶中，回流反应3 h,反应液呈且操作简便，收率提高至83%。优化后的工艺安全棕黑色。将反应液冷至室温，减压蒸干，得棕色固稳定，所用试剂属于常规试剂，均有工业化来源，体残渣，加入水(600 ml)，搅拌，析出粉末状固体，对环境污染较小，反应总收率为25% (以对硝基苯抽滤，滤饼用水洗至中性，得深黄色固体96.5 go胺计)，有利于工业化生产。用90%乙醇600 ml重结晶,得乳白色固体5(85.9 g,实验部分83% ), mp 157~ 160 C。MS (m/z): 304.2[M+H]*.5-氯-N(4-硝基苯基)戊酰胺(2)'H NMR (300 MHz, DMSO-d;)δ: 8.21 (d, J=3.0 Hz,将对硝基苯胺(100g, 0.72 mol)和三乙胺1H, Ar-H), 8.18(d, J=3.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.62 (d,(200 ml, 1.45 mol)加至无水四氢呋喃(400 ml)中，J=3.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.59 (d, J=3.0 Hz, 1H, Ar-H),冷却至0 C。将5-氯戊酰氯(145 ml, 1.1 mol)溶5.77(t, J=4.5 Hz, 1H, C=CH-C), 3.79(t, J=7.5 Hz, 2H,于无水四氢呋喃(200 ml)中，缓慢滴加到上述反N-CH2-C), 3.62 ~ 3.59 (m, 4H, 0-CH-C), 2.73 ~应液中，控制滴加速度使反应液温度在0~5 C.2.77(m, 4H, N-CH2-C), 2.47 ~ 2.41 (m, 2H,滴毕，升至室温反应2h。反应完全后，减压蒸干，=C-CH2C)。得棕黄色残余物。将残余物倒入冰水(2L)中，搅2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯(6)拌，析出大量黄色固体，抽滤，水洗至中性，得2室温下将对甲氧基苯胺(100g, 0.81 mol)加(176.5g，95%), mp121 ~ 123 °C。MS (m/z): 257.0至水(500 ml)中，依次向反应液中滴加浓盐酸[M+H]°。(270 ml, 3.24 mol)及亚硝酸钠(115 g, 1.62 mol)1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(3)与水(450中国煤化工过程中控温在YHCNMHG.，908●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)CIClH2N、^NO2NO2o^HC~。CL. NaNO2 HC^NH2o-CH,O2N.TFA O2N.Fe，H2N1.-CH,p-CH3_CKzCOz11o-CHHCONHzo-NH2图11的合 成路线Fig.1 Synthetic Route of1-5~-10 C.滴毕，保温反应30 min,然后再依[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(7)次向反应液中滴入2-氯乙酰乙酸乙酯(135 ml,将5(100 g，0.33 mol)加至乙酸乙酯(600 ml)0.97 mol)与甲醇(135 ml)的混合溶液及无水乙酸中，加入三乙胺(137.4ml,0.1mol)，升温至回钠(207 g, 2.43 mol)与水(514 ml)的混合溶液，流，再加入6(93.2g，0.36 mol)，回流反应6h,反滴加过程中控温在-5~-10°C。滴毕，-10 C反应应过程中析出大量黄色固体。自然冷却至室温，抽2h。然后升至室温，静置过夜，析出棕色固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(200 ml)洗，干燥得7(153.6g,滤，滤饼用无水甲醇(300 mlx2)洗，得6(186.9 g,89%)，mp 175 ~ 177 C。MS (m/z): 524.3[M+Na]'。89%)，mp92~94 C (文献: mp94 C [9)。MS1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-(m/z): 278.7[M+Na]*.4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-3-甲酸乙1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7a-(吗酯(8)中国煤化工啉-4-基)-7-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡唑并将7(1(,MYHCNMH呱甲烷(600m).中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2014, 45 (10)●909●中，室温下滴加三氟乙酸(28.5 ml, 0.38 mol)，滴析出大量棕色固体，抽滤，滤饼用水洗至中性，干毕室温反应1h。反应液依次用水(200 mlx2)、饱和燥得11(81.9g,88% ),mp 126~ 128 C. MS (m/z):氯化钠溶液(200 mlx2)洗,减压蒸干得红棕色固体，489.3[M+H]'.乙醚打浆，抽滤得8(68.4g， 82%)，mp 159 ~阿哌沙班(1)161 C。MS (m/z): 437.4[M+H]". 'H NMR (300 MHz,0 C下将11(100g, 0.20 mol)溶于DMF (500 ml)CDC])8: 8.23(d, J=9.0 Hz, 2H, NO2-Ar-H), 7.52(d,中，加入甲醇钠(16.6g，0.31 mol)和甲酰胺(60 ml,J=9.0 Hz, 2H, NO2-Ar-H), 7.46(d, J=9.0 Hz, 2H,1.43 mol)， 升温至40 °C反应4 h。TLC[展开剂:O-Ar-H), 6.94(d, J=9.0 Hz, 2H, 0-Ar-H), 4.47(q,二氯甲烷:甲醇(20 : 1)] 显示反应完全。将反应J=6.0 Hz, 2H, 0-CH2-C), 4.21(t,J=6.0 Hz, 2H,液冷至室温，倒入水(2L)中，析出浅棕色固体。N-CH2-C), 3.82 (s, 3H, 0-CH), 3.38 (t, J=6.0 Hz, 2H,室温下搅拌1h,抽滤，干燥，得1粗品88.5g,用=C-CH2C), 1.44(t, J=6.0 Hz, 3H, C-CH3)。无水乙醇(415 ml)重结晶，得白色针状晶体1(78.8 g, .1-(4-甲氧基苯基)-6- (4-氨基苯基)-7-氧代.83%)，mp176~178C(文献:mp169~4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-3-甲酸乙173 C [10)。 纯度99% [HPLC归一化法:色谱柱酯(9)Agilent HC-Cs柱(4.6 mmx150 mm, 5 μm);流将铁粉(34.4 g, 0.6 mol)、浓盐酸(4.1 ml,动相甲醇:水(75:25);流速1ml/min,检测50 mmol)和氯化铵(2.6 g, 0.05 mol)加至90%乙波长210 nm]。MS (m/z): 460.4[M+H]'; 'H NMR醇(1L)中，升温至80C活化30min后，分批加(300 MHz, DMSO-df)δ: 7.86(s,1H), 7.47(d, J=入8(100g，0.25 mol)，反应2.5h后，TLC[ 展开8.9 Hz, 2H, Ar-H), 7.40(s,1H), 7.31(d, J=8.8 Hz,剂:石油醚:乙酸乙酯:甲醇(5:5:1)]显示2H, Ar-H), 7.24(d, F=8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.96(d, J=反应完全。趁热抽滤,滤饼用60 C乙醇(200 mlx2)8.9 Hz, 2H, Ar-H), 4.01[t, J=6.5 Hz, 2H, =C-C(=O)-洗，蒸干滤液得9(81.9g, 88%), mp 150~ 152 C.N-CH2], 3.77(s, 3H, 0-CH3), 3.55(t, J=6.0 Hz, 2H,MS (m/2): 407.3[M+H]"。Ar-N-CH), 3.17(t, J=6.5 Hz, 2H, =C-CH2), 2.35[t,1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(5-氯戊酰胺基)苯J=6.0 Hz, 2H, Ar-N-C(=O) -CH2], 1.82 ~ 1.78 (m,基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c] 吡4H, Ar-N-C-CH2-CH2)。啶-3-甲酸乙酯(10)将5-氯戊酰氯(39.3 ml, 0.3 mol)溶于无水参考文献:四氢呋喃(100 ml)中配制成溶液A。将9(100 g,[1] 王磊,钟静芬,时惠麟.口服X a因子直接抑制剂阿哌沙班的临床研究进展[J].上海医药, 2012, 33(17): 17-20.0.25 mol)和三乙胺(85.5 ml，0.6 mol)加至无水四[2] Hohnloser SH, Hijazi z, Thomas L, et al. Efficacy of氢呋喃(500 ml)中，冷却至0 C，缓慢滴加溶液apixaban when compared with warfarin in relation to renalA，滴毕室温反应6h。蒸干溶剂，加入水(800 ml)function in patients with atrial fibrillation:insights from搅拌，抽滤，滤饼用水(300 mlx2)洗，干燥得10the ARISTOTLE trial [J]. Eur Heart J, 2012, 33(22):(120.2g, 93%)，mp139~ 141 C. MS (m/z): 525.22821-2830.3] 冀亚飞,江健安,刘倩,等.一种抗血栓药物阿匹沙班的[M+H]*。制备方法:中国, 201010277358 [P]. 2011-02-09.1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-4] Zhou JC, MA P, Li HY, et al. Synthesis of 4,5-dihydro-苯基]-7-氧代-4.,5,6,7-四氢-1H吡唑并[3,4-c] 吡pyrazolo[3,4-c] pyrid-2-ones: wO, 2003049681 [P].啶-3-甲酸乙酯(11)2003-06-19.室温下将10(100 g, 0.19 mol)和碳酸钾(52.6 g,[5] Gant TG, Shanbaz M. Pyrazole carboxamide inhibitors of0.38 mol)依次加入到DMF(500m)中，升温至80 Cfactor中国煤化工03-18. .反应6h。冷却至室温，搅拌下倒入冰水(1.5L)中，[6] RafaelYHCNMHGetal.Processfor●910●中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmnaceuticals 2014, 45(10)阿屈非尼的合成徐杰'，彭学东”，张梅’，唐汝培'*(1.江南大学医药学院，江苏无锡214122; 2. 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司，江苏张家港215634)摘要:二苯甲酮经还原得二苯甲醇，与巯基乙酸缩合得2-(二苯甲硫基 )乙酸，再经双氧水氧化、甲醇酯化和盐酸羟胺酰胺化反应得到阿屈非尼，总收率约76%。关键词:阿屈非尼;抗抑郁药:合成中图分类号: R971*.7文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2014) 10-0910-03Synthesis of AdrafinilXU Jie', PENG Xuedong2, ZHANG Mei7, TANG Rupeil*(1. School of Pharmaceutical Science, Jiangnan Universiy, Wixi 214122; 2. Jiangsu Swellxin Bio-Pharm. Pry. Ltd, Zhangjiagang 215634)ABSTRACT: Adrafinil was synthesized from benzophenone by reduction with KBH, to give diphenylcabinol,which was subjected to condensation with thioglycolic acid, oxidation by H2O2, esterification with CHzOH and amidationwith hydroxylamine hydrochloride with an overall yield of about 76%.Key Words: adrafinil; antimelancholic drug; synthesis阿屈非尼(adrafinil, 1)， 化学名为2-[(二苯1主要有以下合成路线:①以二苯甲醇(2)或甲基)亚磺酰基]-N-羟基乙酰胺，是以色列Teva二苯溴甲烷为原料，与硫脲反应后，再与氯乙酸反公司原研的抗抑郁药，1985 年首次在法国上市。本应得二苯甲基硫代乙酸，然后经酯化、酰化及氧化品主要作用于中枢神经系统，能增强运动活性，提反应得12.3)。该法路线繁琐，且用到毒性较强的硫高对外来刺激的敏感性和参与意识，提高昼间活动脲和强腐蚀性的氯乙酸，总收率为46%。②以2和能力，但不改变各期睡眠”。巯基乙酸经缩合得2-(二苯甲硫基)乙酸(3), 3经酯化后与盐酸羟胺反应，最后经氧化得14]。该收稿日期: 2014-05-21作者简介:徐杰(1988-)， 女，硕士研究生，专业方向:药物及中法制备3时需用氢溴酸，其中的水可增强反应的可间体合成逆程度，转化率较低;溶剂为高沸点的冰乙酸，回E-mail: xujiecp05@126.com通信联系人:唐汝培(1977-)， 男，教授，从事药物及辅料合成收成本高，还会产生杂质二苯基溴甲烷，纯度较低。研本研究参考相关文献[4.5),以价廉的二苯甲酮Tel: 0510-85197769E-mail; tangrp99@iccas ac.cn为原料，经硼氢化钾还原得2，2再经缩合、氧化、preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2 ones: US,of blood coagulation factor X a [J]. J Med Chem, 2007,20060069258 [P]. 2006-03-30.50(22): 5339-5356.[7抗栓药Apixaban [].药学进展, 2009, 33(1): 42-44.9] Matiichuk VS, Potopnyk MA, Obushak ND. Molecular[8] Donald JP, Michael JO, Stephanie K, et al. Discovery ofdesign of pyrazolo [3,4-d]pyridazines [J]. Russ J Org Chem,1-(4- methoxyphenyl) -7-0x0-6- (4- (2-oxopiperidin-1-2008, 44(9): 1352-1361.yI) phenyl) 4.5.6,7-tetrahydro- 1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-[10] Gaudry R, Berlinguet L. Synthesis of DL-proline from3-carboxamide (apixaban, BMS-562247), a highly potent,2-piperid中国煤化Them Sci, 1950, 28B:selective, efficacious, and orally bioavailable inhibitor245-255:MYHCNMHG