阿瑞匹坦的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)阿瑞匹坦的合成苏温柔'，倪峰'，张瑾'，朱舞”，李建其'*(1.中国医药工业总院上海医药工业研究院，化学制药新技术中心，上海200437; 2. 上海开义医药化工有限公司，上海201512)摘要: (R)-苯乙胺与2-溴乙醇缩合后，与1-(4-氟苯基)-2,2-二羟基乙酮通过结晶诱导的不对称转化环合得(R) -3-(4-氟苯基)-4-[(R)-1-苯乙基]吗啉-2-酮盐酸盐，经立体位阻控制的还原后选择性得到单--光学异构体(2S,3R)-3-(4- 氟苯基)-4-[(R)-1-苯乙基]吗啉-2- 醇，然后经亲核取代反应、脱保护和优先结晶得(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5- 双(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐,再经脱氢和还原得(2R,3S) 2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐,最后与5-氯甲基-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-酮缩合制得阿瑞匹坦,总收率约21% [以(R)-苯乙胺计]。关键词:阿瑞匹坦;化疗引起的恶心呕吐;合成中图分类号: R975*.4文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2014) 10-0901-05Synthesis of AprepitantSU Wenrou', NI Feng', ZHANG Jin', ZHU Ben', LI Jianqil*(I. Novel Technology Center of Pharmaceutical Chemistry, Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry,China State Instiue of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437; 2. Shanghai Kaiyi Pharmaceutical Co, Ltd, Shanghai 201512)ABSTRACT: (R) -Phenylethylamine reacted with 2-bromoethanol to give (R) -2-[ (1-phenylethyl) amino ] ethanolhydrobromide, which was subjected to cyclization with 1-(4-fluorophenyl) -2,2-dihydroxyethanone followed byreduction to afford optical pure isomer (2S,3R)-3- (4-fluorophenyl) -4-[ (R)- l-phenylethyl]morpholin-2-ol(5).Isomer 5 underwent nucleophilic substitution, deprotection and recrystallization to provide (2R,3R) -2-[(1R)-1-[3,5-di (trifluoromethy) phenyl]ethoxy ]-3- (4- fluorophenyl) morpholine hydrochloride, which was transformed to its(2R,3S) -diastereomer (9) hydrochloride via dehydrogenation and reduction process. Aprepitant was finally obtained bycondensation of 9 hydrochloride with 5- (chloromethyl) -2,4-dihydro- I ,2,4-triazol-3-one with an overall yield of about21% [based on (R)-phenylethylamine].Key Words: aprepitant; chemotherapy-induced nausea and vomiting; synthesis阿瑞匹坦(aprepitant, 1)，化学名为5-批准上市，临床用于治疗放化疗引起的恶心和呕吐，[[(2R,S) -2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-以及术后恶心呕吐(1.2]。其胶囊剂于2013年7月16乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二日在我国获得进口注册批准。氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是由美国Merck & Co原已有文献综述1的合成路线51。其中较好的路研的神经激肽1受体拮抗剂，2003 年获美国FDA线有以下两条(图1):①用(R)-2-[(1-苯乙基)-氨基]乙醇与1-(4-氟苯基)-2,2-二羟基乙酮(3)环收稿日期: 2014-08-18作者简介:苏温柔(1987-)， 女，硕士研究生，专业方向:药物合得(R)-3-(4-氟苯基)-4-[(R)-1-苯乙基]吗啉-2-酮盐酸盐(4)，再经二异丁基氢化铝(DIBALH)化学。通信联系人:李建其(1957-)， 男，研究员，从事创新药物及药物还原得(2S,3R)-3-(4- 氟苯基)-4-[(R)-1-苯乙基]-合成工艺研究。Tel: 021-555 146008.8 Hz, 2H), 4.65(s,20 min, B 10%→55% );检测波长215 nm;柱温1H), 4.45(td, J=10.8、3.6 Hz, 1H), 4.35 (dt, =10.8、40 C;流速1 m/min]。ESI-MS (m/z): 438[M+H]*;2.8 Hz, 1H), 3.83(q, J=6.8 Hz, 1H), 2.80 ~ 2.92 (m,'H NMR (400 MHz, DMSO-d)8: 10.43 (br s, 1H),2H), 1.38(d, J=6.8 Hz, 3H)。10.00(br s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.60(dd,J=8.8、5.6 Hz,(2S,3R) -3-(4-氟苯基)-4-[(R)-1苯乙基]吗2H), 7.45(s, 2H), 7.17(t,J=8.8 Hz, 2H), 5.17(q,啉-2~醇(5)J=6.4 Hz, 1H), 4.84 (d,J=8.4 Hz, 1H), 4.23 ~ 4.60 (m,向2L反应瓶中加入4(150g, 0.50 mol)和2H), 3.15 ~ 3.23 (m, 2H), 1.35(d, J=6.4 Hz, 3H)。甲苯(1.5 L),搅拌均匀，冷却至0 C,滴加70%(2R,3S)-2-[ (1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-SDMA甲苯溶液(142.5 g, 0.5 mol),滴毕搅拌0.5 h,乙氧基]-3-(4- 氟苯基)吗啉盐酸盐(9 盐酸盐)滴加50% L-酒石酸钠钾溶液(182 ml, 0.32 mol),向1 L反应瓶中加入22(90g，0.19 mol)、碳有机层浓缩，得无定形固体5(149.5g, 99%), [a]30駿钾(23.3 g, 0.17 mol)和DMF(540 ml)， 冰浴下+70.5 '(c 0.77, MeOH)[文献[4:收率90%，[a]?2依次加入NCS(27.9 g, 0.21 mol)和DBU(34.5 g,+67.1 °(c 0.76, MeOH)]。ESI-MS (mlz): 302[M+H]*;0.23 mol) ,滴毕升至室温搅拌3h。加入水(1.38 L),'H NMR (400 MHz, CDC],)8: 7.55(dd,JF-8.8、 5.6 Hz,用甲苯(855 ml)萃取，浓缩有机层，剩余淡黄色固2H), 7.42(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35(dd, J=8.0、6.4 Hz,体溶于甲醇(647 ml)中，转移至1L反应瓶中，冰2H), 7.20 ~ 7.29(m, 1H), 7.12(t, J=8.8 Hz, 2H),浴下分批加入硼氢化钠(7.5 g, 0.20 mol)，搅拌反4.76(d,J=6.8 Hz, 1H), 3.89 ~ 3.95 (m, 1H), 3.78 (q,应2h,浓缩，剩余物中加入水(900 ml)，用甲苯JF-6.8 Hz, 1H), 3.74(td,J=11.6、2.8 Hz, 1H), 3.48 (d,(450 ml)萃取，有机层加入1 mo/L氯化氢的乙酸J=6.8 Hz, 1H), 2.98(brs, 1H), 2.58(td,J=11.6、乙酯溶液(190 ml, 0.19 mol)，搅拌1 h后过滤，3.6 Hz, 1H), 2.35(dt,J=11.6、2.0 Hz, 1H), 1.26 (d,得白色固体9盐酸盐(78.2 g, 94% )，mp 247~J=6.8 Hz, 3H)。248 C，[a]B +77.8 (c 1.12, MeOH)[文献: mp(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-246 C 4)，[a]S +78.3 °(c 0.78, MeOH)别]。de 值乙氧基]-3-(4- 氟苯基)吗啉盐酸盐(22)100% (HPLC 法，条件同化合物22)。ESI-MS (m/z2):向2 L反应瓶中加入5(140 g, 0.46 mol)和甲438[M+H]; 'H NMR (400 MHz, CDCI])δ: 10.94 (br s,苯(700 ml),搅匀后室温加入溴化四丁铵(21 g),1H), 10.45 (br s, 1H), 7.66(s,1H), 7.57 (dd, J=7.8、冷却至10C,搅拌下依次滴加20%氢氧化钾溶液5.4 Hz, 2H), 7.23 ~ 7.27(m, 2H), 7.06(t, J=7.8 Hz,(700 ml)和19(162.7 g，0.50 mol)，升温至50 C2H), 4.94(q,J=6.6 Hz, 1H), 4.49 ~ 4.53 (m, 2H),反应3h，冷却至室温，分离有机层，用水洗涤4.23(s, 1H), 3.85 (dd,=12.6、3.6 Hz, 1H), 3.47(s,(700 ml) ,浓缩后加入甲醇(1.2 L)。转移至高压釜中，1H), 3.26(s, 1H), 1.62(d,J=6.6 Hz, 3H)。加入10% Pd/C(12.5 g)，50 C、0.5 MPa氢压下反阿瑞匹坦(1)应5h，过滤，滤液浓缩，加入异丙醇(980ml)，冰向2L反应瓶中加入9盐酸盐(50g, 0.11 mol)、浴下滴加2.5 mol/L氯化氢的异丙醇溶液(184 ml,碳酸钾(22.8g, 0.17 mol)和DMF (200 ml)，搅匀,0.46 mol)，加热至50 C搅拌6h,冷却至室温，过冰浴条件下中国煤化工o1)的DMF溶滤，得白色固体22(91.5 g,42% ),mp 105~ 107 C,液(82 ml):DHCNMHG1L)淬灭反应,中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)过滤，滤饼用水(80ml)洗涤，减压干燥，得粗品。2] 岳发贵,孙薇,梁迪,等.神经激肽1受体拮抗剂研究进粗品在甲醇中重结晶得白色晶体1(53.1 g, 90% )。展[J].国际药学研究杂志, 2010, 37(3): 203-208.mp 244~ 245 C，[a]20 +68.2 '(c 0.6, MeOH) [文3] 马礼宽，单晓燕,时惠麟. 阿瑞吡坦合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志, 2009, 40(12): 951-953.献8: mp244 ~ 245 C，[a]召 +68.1 °(c 0.6, MeOH)]。4] Zhao MM, McNamara JM, Ho GI, et al. Practical asymmetric纯度99.97% [HPLC归一化法:色谱柱Waterssynthesis of aprepitant, a potent human NK-1 receptorXbridge Shield柱Ci8(2.1 mmx50 mm, 5 μm);流antagonist, via a stereoselective Lewis acid-catalyzed trans动相A 10 mmol/L氨水，B乙腈，梯度洗脱(0→acetalization reaction [J]. J Org Chem, 2002, 67(19):4 min: B 10%→80% ); 流速1.2 ml/min; 检测波6743-6747.长220 nm]。ee 值100% [HPLC归- -化法:色谱[5] Brands KMJ, Krska SW. Understanding the origin of unusual柱Chiralpak AD-H柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);stepwise hydrogenation kinetics in the synthesis of the 3-(4-fuorophenyI) morpholine moiety of NK1 receptor antagonist流动相正己烷:甲醇(90:10);柱温35C;检aprepitant [J]. 0rg Process Res Dev, 2006, 10(1): 109-117.测波长215 nm;流速0.5 m/min;进样量20 μl]。6] Dom CP, Finke PE, Hale JJ, et al. Morpholine andESI-MS (m/z): 535[M+H]*; 'H NMR (400 MHz,thiomorpholine tachykinin receptor antagonists: WO,MeOD)8: 7.74(s, 1H), 7.55(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.35(s,1995016679 [P]. 1995-06-22.2H), 7.08(t, J=8.8 Hz, 2H), 4.98(q, J=6.4 Hz, 1H),[7] Breen GF, Forth MA, Edward PM, et al. Process for preparing4.38(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31(td,=11.6、2.8 Hz, 1H),1-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinoline or a salt thereof: WO,3.69 (d,J=9.6 Hz, 1H), 3.57(d,J=14.4 Hz, 1H),3.51 (d, .02088088 [P]. 2002-11-07.J=2.8 Hz, 1H), 2.80 ~ 2.95 (m, 2H), 2.51 (td,J=11.6、8] Jeffrey JH, Mills SG, MacCoss M, et al. Structuraloptimization affording 2- (R)-(1-(R)-3,5-bis(tri-3.2 Hz, 1H), 1.47(d,J-6.4 Hz, 3H)。fluoromethyl) phenylethoxy) -3- (S) -(4-fluoro) phenyl-4- (3-0X0-1,2,4- triazol-5-yI) methylmorpholine, a potent, orally参考文献:active, long- acting morpholine acetal human NK-1 receptor[1] Flemm LA. Aprepitant for chemotherapy induced nausea andantagonist [J]. J Med Chem, 1998, 41: 4607-4614.vomiting clinical [J]. J Oncol Nursing, 2004, 8(3): 303-306.P45-50基于纳米结构脂质载体的氟比洛芬凝胶局部给药后的P45-51采用改进的 Avrami方程评价热熔挤出聚合物固体分散急性皮肤刺激性、药效学和透皮吸收机制Song A等[Drug体的重结晶动力学Feng X等[Drug Dev lInd Pharm, 2014-09-16]Dev Ind Pharm, 2014-09-18]采用改进的动力学模型来评价固体分散体中无定形药物的考察了基于纳米结构脂质载体的氟比洛芬凝胶(FPNLC-重结晶动力学，并进一步 了解影响无定形固体分散体(ASD)gel)局部应用后的急性皮肤刺激性、体内药效学和药动学行物理稳定性的因素。分别采用不同相对分子量的HPMC和为，以评价该制品的初步安全性和有效性。家兔连续给予本品HPC(Kluce!LF、EF 和ELF)以热熔挤出法制备非诺贝特的7 d后未观察到水肿和红斑，并且不同剂量的FP NLC-gel均能ASD.采用DSC定量分析贮存在不同温度和相对湿度(RH)环抑制二甲苯所致的耳肿胀。氟比洛芬(FP) 口服和局部给药后境中样品的重结晶程度。试验数据用改进的Avrami方程拟合，在大鼠肌肉组织中的最大浓度分别为2.03和1.55 μg/g,然而局并计算了重结晶速率常数。KlucelLF是所用的HPC中相对分部给药组未经处理肌肉中的峰浓度仅为0.37μg/ml。任何-个子量最大的材料，它对于抑制非诺贝特重结晶的作用也是最显采样点下，局用组大鼠平均肌肉/血浆浓度比均显著高于口服著的。此外，重结晶速率(k)随聚合物含量的增加而降低，但组。结果提示FP能直接从给药部位渗透进入皮下的肌肉组织中。在温度较高时会成倍增长。在超出所试验的RH范围时，k值因此，该FPNLC-gel能作为局部递送FP的一种安全有效的载体。也会线性增加，但并不是成倍增加。中国煤化工[王盈摘]MHCNMHG.