螺内酯的合成

中国医药工业杂志Chinese Jounal of Pharmaceuticals 2005, 36(1)●1●a合成药物与中间体螺内酯的合成王红霞，叶景泉，姜中兴*(武汉大学化学与分子科学学院，湖北武汉430072)摘要:雄烯二酮和原甲酸三乙酯反应后用碘化三甲基锍环氧化得到17B, 20B-环氧-3-乙氧基-17a-孕甾-3,5-二烯，然后经与丙二酸二甲酯成内酯环、NBS澳化后脱溴化氢，与硫代乙酸加成制得利尿药螺内酯，总收率57%。关键词:螺内酯:利尿药:合成中图分类号: R986+.1 文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2005)01-0001-03螺内酯(spironolactone, 1)，化学名为(7a,接在溴化锂和DMF中回流即可得到4,收率92% (文17a)-7-(乙酰基硫基)-17-羟基-3-氧代孕甾-4-烯-21-献[4] 23%)，而且可避免最后与硫代乙酸加成后羧酸y内酯，是由美国辉瑞公司研发的盐皮质类固的脱羧反应，减少了反应步骤。5的制备，本文醇拮抗剂，现已在多国上市，临床用作利尿药。用NBS溴化后在DMF中用碳酸锂脱溴化氢即可得本品的合成可根据螺环的生成方法分为两类:到，收率94%。改进后1的总收率可达57%。(1)甾环的17-酮基与乙炔加成得到乙炔基醇，然实验部分后经羧化、氢化还原炔键,进而生成五元螺环[~3]。如以去氢表雄酮和乙炔钾反应得17-乙炔基去氢表X-4MP型显微熔点仪，温度计未经校正: Nicolet-雄醇，经格氏反应、CO2羧化、还原、内酯化等170SX型红外光谱仪: Varian Mercury300型核磁共振仪，溶反应得到五元螺环后，再经氧化、脱氢、加成等剂CDCb; LC-10AD 型高效液相色谱仪(日本Shimadzu公反应制得1,收率18.5%1。(2)用Corey环氧化试司)。剂将甾环的17-酮基环氧化，然后与丙二酸酯反应.3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮(2)形成五元螺环(4。如用雄烯二酮和原甲酸三乙酯反雄烯二酮(2.9g，10mmol) 的无水四氢呋喃应得2，由碘化三甲基锍环氧化得3后与丙二酸二(40m1)溶液中加入催化量硅胶吸附的对甲苯磺酸。乙酯成内酯环，再经脱氢、水解、与硫代乙酸加成后.搅拌下滴加新蒸原甲酸三乙酯(3g，20mmol)。 滴脱羧等反应制得14)。毕于室温继续搅拌反应2h.过滤，滤液中加入几本文对后法进行了改进(图1)。2的制备，文滴三乙胺后减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇重结晶，献[41用氯化氢醇溶液作催化剂，需回流反应，本文得白色晶体2(2.9g，92.6%)， mp 148~ 150C(文参考文献15.1,改用吸附在硅胶上的对甲苯磺酸，献[7]: 149~151.6C)。常温制得2，收率92.6%。3的制备，文献(41用二17β,20β-环氧-3.乙氧基-17a-孕甾-3,5-二烯(3)甲亚砜作溶剂,氢化钠作碱,本文改用乙腈和氢氧化碘化三甲基锍(6.1g, 30mmol) 、乙腈(40ml)、钾，收率接近定量(文献[4] 89.2%)。 内酯环的形水(0.1ml)和氢氧化钾(8g, 0.12mol) 于60C搅拌反成，文献[4)用丙二酸二乙酯经开环、水解、脱羧3应5min.滴加2(6.3g, 20mmol) 的乙腈(20m1)溶步得到，本文改用丙二酸二甲酯，得到的中间体直液后同温继续反应2h。冷却，过滤，滤渣用乙腈洗涤中国煤化工剂，剩余物用水稀收稿日期: 2003-10-22作者简介:王红霞(1974)， 男，硕士研究生，专业方向:药物.释后MHc N MH G水洗,得类白色固及中间体的合成。姜中兴(1963)，男，副教授，从事有机合成。体3(6.5g, 98.8%)， mp 103~ 106C(文献[4:收Tel: 027-87219534, 68754827率89.5%，mp 105C) 。E-mail: wjwhu2001 @ sina.com; ioc@ whu.edu.cn●2●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(1)0HC(OE13,MesSIp-TsOHE1OErO'O, COOEt, C0OEt, COOH, C0OH1) OH"四氯苯配CHjCOSH文献方法CH2(COzE02EtO'2) H°' SCOCH3CHyONa60C-CO2 0.3-1) CH:(CO2Me)2. CH,ONe1)NBSCHzCOSH2) DMF, LiBr2) DMF, LinCO3→EIOo^" SCOCH351图1 1的合成路线17β-羟基-3-乙氧基-17a-孕甾-3,5-二烯-21-羧螺内酯(1)酸丫内酯(4)5(28g，82mmol) 的THF (300m1)溶液中加入新新鲜制备的甲醇钠(26.2g, 0.66mol) 甲醇(500ml)蒸硫代乙酸(18.7g, 0.25mol) 和三氟甲磺酸三甲基硅溶液中0"C滴加新蒸丙二酸二甲酯(76ml, 0.65mol)酯(5.5g，0.25mol)。 室温搅拌反应1h,加入乙酸甲醇(70ml)溶液。滴毕加热回流反应30min。反应乙酯(50ml)后再缓慢加入饱和碳酸钠溶液(100ml)。毕冷至室温，滴加3(39.4g， 0.12mol) 的甲醇(80ml)用乙酸乙酯(50ml X 4)萃取，有机层合并后用无水硫溶液，同温搅拌反应3h后加热回流反应10h。冷至酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余的亮棕色晶体室温，加入冰醋酸(37ml)后减压蒸除甲醇，加入水用甲醇重结晶，得到白色晶体1(24.5g, 72%), mp(300m)，过滤，滤饼干燥后与DMF(114ml)、H2O199~ 203C(文献[1: 202~ 209"C)，纯度99.5% .(6ml)和溴化锂(24g, 0.56mol) 混合，回流反应3.5h。(HPLC归一化法)。'HNMR和IR确证结构。加入饱和氯化钠溶液(200ml)，过滤，滤液用二氯甲烷(200ml X 4)萃取，有机相经无水硫酸钠千燥、参考文献:过滤，滤液蒸干，得类白色晶体4(41g, 92%), mp[1] Kiprianov GL, Moleva NI, Veitsman AM. Synthesis of aldos-terone antagorist{[]. Khim Farm Zh, 1969, 3(1): 10-13.216~219C。[2] Wuts PGM，Ritter AR. A novel synthesis of spironolactone.17β-羟基-17a-孕甾-4,6- 二烯-3-酮-21-羧酸●An application of the hydroformylation reaction[].J Orgy内酯(5)Chem, 1989, 54(21): 5180-5182.4(3.7g，10mmol) 溶于DMF (30m1)和H2O[3] Timko JM. Spironolactone process[P]. US: 4211701, 1980-(0.3ml)，氩气保护下冷至0C。分批加入NBS (2g,07-08. (CA 1980, 93: 239779t)11.2mmol)，加毕于0'C继续搅拌反应1h。加入[4] Warnant J, Jolly J. Spiro[androstadiene (or estradiene)-17,2' -Li2CO3(1.8g, 24mmol) 和LiBr (0.9g，10mmol) 后oxacyclo pentanel] derivatives[P]. DE: 2404946, 1974-08-22. (CA 1974, 81: 152515g)加热至100"C反应2.5h。反应毕冷至室温，加入冰s]中国煤化工sulfonic acid adsorbed on水(100m1)和乙酸(5ml)，用二氯甲烷(50ml X 4)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液蒸除溶YHC N M H Gg agent of alcohols[J].Synthesis, 1985, (12): 1159-1161.剂，剩余物用甲醇和水重结晶，得白色晶体5(3.2g,[6] Chavez E, Suarez s, Migule A. Sulfuric acid adsobed on slia94%)，mp 147~ 150°C (文献[8]: 149~151°C)。gel. A multipurpose acid catalyst[J]. Synth Commun, 1994,中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2005, 36(1)●3●24(16): 2325-2339.8] Cella JA, Twelt RC. Steroidal aldosterone blockers[J].J[7] Riegel B, Liu YC. The syonthesis of 17a. ethylestosterone-Org Chem, 1959, 24: 1110.120,21-C4*[J].J Org Chem, 1951, 16(2): 1610-1614.Synthesis of SpironolactoneWANG Hong-Xia, YE Jing-Quan, JIANG Zhong-Xing*(College of Chemistry and Molecular Science, Wuhan Universit, Wuhan 430072)ABSTRACT: Spironolactone was synthesized from 4- androstene-3,17-dione by condensation with HC (OEt)3,and subsequent epoxidation by MesSI to give 17β,20B-epoxy-3-ethoxy-170 pregnane -3,5-dien, which subjected tocyclization with dimethyI malonate, bromination, dehydrobromination and then addition with thioacetic acid with anoverall yield of 57%.Key Words: spironolactone; hydragog; synthesis(士)-瑞枯灵的合成张建革，闻韧*(复旦大学药学院药物化学教研室，上海200032)摘要: 4羟基-3-甲氧基苯乙胺和3-羟基4甲氧基苯乙酸经缩合、0-苄基保护得到2- (3-苄氧基4+甲氧基苯基)-N-[2-(4.苄氧基-3-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺，在POCb作用下进行Bischler Napieralski环合反应后，不经分离纯化直接与氯甲酸甲酯进行N-酰化得到7-苄氧基-1-(3-苄氧基-4甲氧基苯亚甲基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸甲酯，再经Pd-C氢化脱苄基和用四氢铝锂还原得到(士) -瑞枯灵，总收率23%。关键词:瑞枯灵:生物碱:合成中图分类号: 0629.3文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2005)01-0003-04(+)-瑞枯灵(reticuline),化学名为1-(3-羟基-(3-羟基-4-甲氧基苯基) -N-[2- (4-羟基-3-甲氧基苯4-甲氧基苄基) -6-甲氧基-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四基)乙基]乙酰胺(2)。本文曾参照文献方法[8],试图氢异喹啉，是从印防己(Cocculus laurifolius)中分离在三氯氧磷作用下由2直接进行Bischler-Napieralski得到的异喹啉类生物碱。研究发现其具有较强的抗环合反应，但由于环合产物二氢异喹啉易自动氧化血小板聚集作用，可以抑制子宫平滑肌的收缩，具有成喹啉，且结构中含有两个游离酚羟基,后处理时条中枢神经系统抑制等作用(1-3]。为进行结构改造以件难以控制，结果不甚理想。本文在环合前先将2的寻求具有一定生物活性的先导化合物，本文对(+)-酚羟基用苄基保护,再在三氯氧磷的作用下闭环，得瑞枯灵(1)的合成进行了研究。先由香草醛和异香到的中间产物4无需分离纯化，直接在三乙胺作用草醛分别制得4-羟基-3-甲氧基苯乙胺4和3-羟基-下由氯甲酸甲酯进行酰化反应得到稳定的双键移位4-甲氧基苯乙酸[51,两者直接加热脱水缩合得到2-中间体5, 5经Pd-C催化氢化并脱苄基得7-羟基-1-(3-羟其4.甲匐其苄其) 6.甲氨基-1,2,3,4-四氢异喹作者简介:张建革(1968).女，博士研究生，专业方向:药物的收稿日期: 2004-04-02啉-2中国煤化工铝锂还原得到1[8。合成及活性研究。闻韧(1941)，男，教授，从事天然化合物的合成及此法CNMHG,进行，双键还原活性研究。和脱苄基也可同时进行，操作简便，总收率23% (以Tel; 13641863549E-mail: jgzhang @ shmu.cedu.cn; rwen@shmu.edu.cn2计)。