王浆酸的合成

294 .化学界2007年王浆酸的合成李全，古昆，程晓红°(教育部自然资源化学重点实验室.云南大学化学科学与工程学院,云南昆明650091)商要:设计并完成了一条从1,6-己二醇出发,经单溴代、三氧化铬吡啶盐酸盐(PCC)氧化成醛、保.护醛基、格氏试剂与环氧乙烷增加两碳成醇、去保护、与丙二酸发生Kaoevenaglel 反应合成王浆酸(反-10-羟基~2-癸烯酸)的新路线。改进了PCC氧化醇的操作,优化了主要反应条件,第一步反应已二醇、甲苯和氢涣酸最佳用量比分别为:1 mmol:2.5 mL:1.1 mmol, 第四步反应化合物3与环氧乙烷最佳用量摩尔比为:1:1.1。该路线具有原料易得,各步反应条件温和、分离简单、产率高的特点。主要中间体及王浆酸结构被IR、MS、' H NMR、"C NMR所确证。关键词:1,6-已二醇:王浆酸:合成中图分类号:0 621.3文献标识码:A文章编号:0367-6358( 2007 )05-294-04Synthesis of Royal Jelly AcidLI Quan，GU Kun，CHENG Xiao-hong(Key Laboratory of Medical Chemistry for Natural Resoure , Ministry of Education,School of Chemical Science and Technology , Yunnan Uniserity, Yunnan Kunmring 650091, China)Abstract: Herein a new approach to synthesize royal jelly acid ( trans-10-hydroxy-2-decenoic acid) was introduced,including mono-bromination of 1 ,6-hexandiol ,oxidiation of the primary alcohol to aldehyde by pyridinium chlorochromate(PCC) and elongation of the alkylchain by the coupling reaction between ethylene oxide and Grignard reagent after thealdehydegroup was protected, and fnally Kaoevenaglel reaction between unprotected aldehyde group and malonic acid toyield the product. The PCC-oxidation of alcohol procedure was improved and the best conditions for the main reactionswere found, namely, in the first step the ratio of 1 ,6-hexandiol, toluene and hydrobromic acid should be 1 mmol:2.5mL:1.1 mmol and in the fourth step the ratio of compound 3 and ethylene oxide should be 1 mol:1.1 mol. All thestarting materials are easily available and the reactions were carried out under mild conditions with easily separated andhigh yield products . The structures of main intermediates and the product were confimed by IR, MS,'H NMR and "CNMR.Key words: 1,6-hexandiol; royal jelly acid; synthesis王浆酸,化学名反-10-羟基-2-癸烯酸( trans-10-是从蜂王浆中提取,二是化学合成。由于蜂王浆价hydroxy-2-decenoic acid) ,是蜂王浆特有的成份，能增值很高,王浆酸含量仅2%左右,所以天然来源的王强机体免疫功能、抑制癌细胞、治疗急性辐射损伤浆酸十分昂贵。已报道的化学合成王浆酸的路线较等",它的众多疗效已被公认,在食品和医药工业中.多12.31 ,概况起来主要有:有着广泛应用。王浆酸的获得主要有两个途径,一中国煤化工解法YHCNMHG收稿日期:00606-29;:修國日期:006.09-07基金项目:云南省自然科学基金(0008M)作者简介:李全(1971-),男 ,讲师,博士生,主要从事有机合成研究工作。第5期比学世界●295+R1 CI,一 →RN^ COOHClR=-0H,卤素该法缺点在于中间体a~烯不易合成,三氯化物水制备王浆酸,收率高,形成的双键几乎为全反式。该解条件苛刻,收率较低,形成的双键为顺反混合物。法的关键在于中间体8-羟基辛醛的合成,其中已报(2)羧酸a-脱卤法'2道的以1,8辛二醇为原料合成法原料难得(2,且价格昂贵;用6-澳已醇二氢吡喃酯与1,1-二甲氧基-3-HoN COoH- HoN COoH溴丙烷经碳链偶联合成法,步骤繁多,碳链偶联反应成本高;以油酸为原料合成法B总收率低,过程中使该法10-羟基癸酸可从蓖麻油裂解得到,但脱a-用了昂贵试剂,臭氧化不适于大规模生产。卤素形成的产物复杂，难分离,收率较低,形成的双因此,研究合成王浆酸的新工艺，以降低其合成键为顺反混合物。成本有重要意义。本文以1,6-己二醇为原料经单溴(3)以8-羟基辛醛为中间体法代4、氧化成醛'5]、保护醛基、格氏试剂与环氧乙烷HO CHO- + HOV COOH增加两碳成醇、去保护、最后与丙二酸发生Kaoevenaglel反应6]合成了王浆酸,合成路线如下:8-羟基辛醛可经Kaoevenaglel反应或Witig反应HO甲菜~BrCH.Ch+BrHO oH,r.a zH 1)Mg. THFH 10% H.POL。H.甲米r 0 02)只3)CH,COOH .H_ CE:(COOH2H0-毗啶，六氢毗呢”HOCOOH :1实验部份g(0.40 mol)1 ,6-己二醇、52 mL(0.43 mo)48% (质量1.1仪器和试剂分数)的氢溴酸、1000 mL甲苯，回流4 h后开始分仪器:AVdx500型核磁共振仪(BrukerCo.of水,反应瓶中水完全分去后,冷却,无水碳酸钠干燥，Swiss); ALPHA CENTN-FT 型红外光谱仪(日本岛蒸去甲苯,减压蒸馏收集106~ 110C/533 Pa馏份得津): VG-AUTOSPEC-3000 质谱仪(V. G. Co. of66.03 g,产率91.2%。GC-MS 表明1峰面积大于England), EI电离: Trace-MS气质联用仪( Thermo-95%。IR(液膜), v/cm~': 3326 (0-H)。'H NMRfinigam Co. of England)。(CDCI,),8/x 10~9:1.35~2.01(br,8H,-CH. x4)，试剂:除吸附于硅胶上的PCC自制外,其余均2.29(s,1H, - 0H),3.38(t,2H, Br-CH2- ),3.61(t,为市售工业级、化学纯或分析纯试剂。2H,-0CH-)。MS:180、182(M' )。吸附于硅胶上的PCC的制备:在1000 mL的烧1.36~澳己醛(2)的合 成杯中加入50 g(0. 50 mol)三氧化铬、50.70 g(0.50在250 mL单口烧瓶中加入18.1 g(0. 10 mol)化mol)浓盐酸、50 mL水,搅拌溶解后,冷至0C,搅拌合物1、180 mL二氯甲烷、吸附于硅胶上的PCC 56.0下加入39 .50 g(0.50 mo)吡啶,当产生大量沉淀后,g(0.11 mol) ,0~ 10C搅拌6h,倒人装有20 g硅胶的加入100 mL水,搅拌溶解沉淀,加入150g 100 ~ 200层析中国煤化工脱至TCL显示无目硅胶,玻棒拌匀,置于瓷盘中红外灯烘干,密封保产物CNMHGg粗产物，产率存待用。91.23%。1.26-溴己醇(1)的合成1.4 1,1-亚乙二氧基6~溴己烷(3)的合成在装有回流冷凝管的2000 mL烧瓶中加人47.2100mL的烧瓶中加人将上述制备的2的粗产296●化学世界2007年.物16.42 g(0.091 mol)、乙二醇10 g(0.16 mol)、甲苯在150 mL单口烧瓶中加人11.89g化合物4.9060 mL、对甲苯磺酸0.5 g,回流分水,当无水分出后,mL 10%(质量分数)磷酸水溶液,搅拌下加热至沸冷却,饱和食盐水(50 mLx2)洗至中性,干燥,蒸去腾,迅速冷却，100 mLx3乙酸乙酯萃取,无水硫酸甲苯得20.34 g,产率100%。'H NMR(CDCl,), 81x钠干燥,蒸去溶剂得9.11 g,产率100%。10*:1.30~ 1.74(br, 6H,-CH2- x3),1. 87(q, 2H, .1.7 王浆酸(6)的合成-CH2- ),3.40(t,2H, Br-CH2- ),3.84 .3.95(1x 2,2Hx在100mL单口烧瓶中加入9.11 g(0.063 mol)2, -0CH2CH20-), 4.84 (t, 1H,-0CH0-)。" C NMR5.7.0 g(o.067 mol)丙二酸、37 mL吡啶.0.5 mL六氢(CDCl,),8/x 10-°:23. 56, 28. 45, 33.08, 34. 04,吡啶,搅拌回流6 h,蒸去吡啶,1:1盐酸酸化至pH<3,30 mLx3乙醚萃取,合并萃取液, 60 mL 5% (质量34. 14,65.25, 104.78。MS:222 、224(M'),73。分数)氢氧化钠反萃,水层减压抽去残留乙醚,1:11.5 8,8-亚乙二氧基辛醇(4)的合成在装有回流冷凝管、恒压漏斗、温度计磁力加.盐酸酸化至pH=3~4,置于0心环境中放置3 d,过热搅拌器的250 mL三口烧瓶中加入2.4 g(0.010滤,真空干燥得8.13 g白色固体产物,滤液30 mLxmol)新刨镁屑、一粒碘.,搅拌下滴人18.8 g(0.0843乙醚萃取,蒸去乙醚,2.5 mL石油醚与2.5 mL乙mol)化合物3与60 mL无水四氢呋喃混合液(先滴醚混合液溶解,于冰箱中结晶得0.69 g白色固体，人少量引发反应后再慢慢滴人),0.5 h滴完,回流2两次合并共得8.82 g王浆酸,产率75.3%。熔点:h,冷却至- 20C,同时冷凝管中通人0心冷凝水,搅53~ 55C。IR(液膜), v/cm-': 2450 ~ 3600 (-0H,拌下从冷凝管上端通人4.0 g(0.091 mol)环氧乙烷-C00H), 1702(C = 0), 1655(CH = CH)。' H NMR(通气管出气端距反应液面约2 mm),然后保持(CDCIl),81x 10~*:1.20~ 1.75(br, 10H,-CH2- x5)，- 20C搅拌0.5 h,升至室温搅拌1 h,加热回流0.52.21(q, 2H,-CH2- ),3. 62(1,2H,0-CH2- ),5.79(d,h,冰水冷却下滴人20 mL水与20 mL冰乙酸混合1H,= CH-),6.30~ 6. 95(s,宽峰,2H,-COOH.-OH)，液,搅拌至反应瓶中絮状物完全溶解,缓慢加人固体7.04(dt, 1H,-CH= )。°C NMR(CDC]),8/x 10~°:碳酸钠中和至无气泡产生,100 mLx3乙酸乙酯萃25.69,27. 90, 29. 17, 29.22,32.61,62. 96, 120. 90, .取,无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂,柱层析,得11.89 g,152.11,171 .54。MS:186(M')。熔点和波谱数据均产率75 .0%。' H NMR(CDCl]),8/x 10-6:1.21~1.67符合文献报道值'”。(br, 14H,-CH2-x7),2.25 ~ 2.45(s,宽峰,1H,0H)，2结果与讨论3.56(t, 2H, 0-CH- ),3. 91、3.80(t x 2,2H x 2,2.1反应条件探讨(1) 合成化合物1的反应中,氢溴酸用量和甲-0CH2CH20-), 4. 79 (t, 1H,-0CH0-)。" C NMR(CDC]),8/x 10~°: 24. 46, 29. 85, 29. 89, 34.29,苯用量对化合物1的收率和选择性影响较大。己二醇、甲苯和氢溴酸最佳用量比分别为:1 mmol :65.19, 105 .08。MS:170(M*- 18),73。2.5 mL:1.1 mmol时反应情况较好。1.6 8~羟基辛醛(5)的合成表1己二醇、甲苯和氢溴酸用f对合成1反应收率和选择性影响已二醇/mmol甲苯/mL.氢溴酸/mmol比率收率/%选择性(C-MS峰面积比例)4001001 mmol:2.5 mL:1 mmol88.697.91000431 mmol:2.5 mL:1.1 nurnol91.297.36001 mnol:2.5 mL:1.5 mmol83.189.5200250201 mmol:1.3 mL:1 mmol81.889.3221 mmol:2.5 mL:1.1 mumol77.382.61 mmol:1.3 mL:1.5 mmol72.075.8(2)PCC氧化伯醇成醛如果不刻意控制温度,(4)化合物4水解制备5时,强酸体系水解时，反应略为放热会使反应体系温度升高而产生一副反得到5的量很少(TCL监测表明),副反应多,而弱酸应(TCL显示),温度太低时,反应物不能完全反应,0中国煤化工% (质量分数)的磷~10C下副反应不明显,反应物能反应较完全。THCNMH G'间加热使反应液沸(3)化合物2和5分子中含有醛基,分子不是.很稳定,放置易变化，制备出来后应立刻进行下面的(5)化合物3的格氏试剂与环氧乙烷反应制备反应。4反应中,环氧乙烷过量太多时，反应液生成絮状物第5期化世界297 .过多,难以用乙酸完全溶解,生成4的量将大幅减用于氧化醇很好地解决了这一问题,收率提高到少,经优化表明过量约1.1倍时,结果较理想。90%以上。表2环氧乙烷用量对化合物4收率影响3结论3/mol环氧乙烧/mol3与环氧乙以3计4的本文设计并完成了一条合成王浆酸的新路线。烧摩尔比收率/%改进或优化路线中的各步反应使得它们分离简单，0.08410.0841:62.5并且溶剂大多可直接回收使用。各化合物结构确0.0911:1.0875.0证。本路线具有一定的市场竞争潜力。0.0420.0571:1.3651.8TCL检测表明4太少，0.0211:4.33未分离出纯品计算收率参考文献:1] 汪多仁.王浆酸的开发与应用进展[J}.养蜂科技,2004,2.2经济性讨论(4):6-10.王浆酸有较多的合成路线报道,本路线采用的[2]詹豪强. 化学合成蜂王酸研究进展评述[J].广州化工，原料1,6-己二醇国内有大规模的工业化生产,价格1999 ,27(3);18-22.十分便宜。路线中所用溶剂甲苯、二氯甲烷、石油[3] 刘复初,李雁武,林 军,等.- 种合成王浆酸的新方法醚乙酸乙酯、吡啶均直接回收使用,无需作任何处[P].CN:1 280 121A,2001-01-17 .理。路线中未使用不易得的或昂贵的试剂。除制备[4] 滕有为,庭玉华 ,冯留贵,等.简法合成~澳代醇-1[J].4外,其它各步反应的分离均十分简便。各步反应有机化学, 1988,(8) :275-227.收率均较高。因此本路线相对于其它合成路线有较[5] Corey E J, Wllim Sugs J. Pridinium chorochromate . An强的市场竞争力。eficient reagent for oxidation of primary and secondaryalcohols to carbony! compounds [] ]. Tertahedron Letters,2.3 PCC的改进1975 ,31 :2647-2650.PCC氧化醇形成醛或酮因PCC被还原成黑色[6] 朱洪友,林 军,何红平,等. 蜂王信息素的改进合成粘稠状物质包裹产物而使得该反应收率只有60%[].高等学校化学学报1999,20(3):415-417.~ 70%,而且黑色粘稠的PCC被还原产物难以处[7] 潘伟涛,郭珍奇.王浆酸的新合成法[J].中国医药工业理,PCC消耗量较大，我们把PCC吸附在硅胶上，再杂志,1989 ,20(11):481-483.(上接第287页)偏三甲苯含量在0.10以上溶解度超过0.12,萃取相溶剂，与前述的平衡曲线及溶解度数据处理的结果偏三甲苯含量在0.20以下,其选择性在15以上,适相符。合作为萃取溶剂对偏三甲苯和正辛烷的混合体系进行萃取。并对各种溶剂的容量进行考察,得出溶剂(1)测定了70C下不同配比的环丁砜和N_甲的容量随溶液中N_甲酰吗啉含量的增加而减小。酰吗啉溶剂与偏三甲苯-正辛烷混合体系的液液分层曲线数据和结点数据,所得实验数据可靠,可为[ 1] AL-Sahhaf T A, Kapetanovie E. Measurement and predictionC,芳烃的抽提研究以及该体系的液液相平衡提供of phase equilibriua in the extraction of aronatics from基础数据。naphtha reformat by tetraethylene gylcol [J]. Fluid Phase(2)通过对不同质量比的环丁砜和N_甲酰吗Equilibra, 196,118:271-285.啉溶液体系液-液相平衡数据的测定,得出含N_甲[2] 郑英峨.李繁荣,赵维彭.烷烃~芳烃-N_甲酰吗啉体系酰吗啉较多的溶剂溶解能力大,含环丁砜较多的溶液~液平衡研究[J].石油学报,2001,17(6) :3438.剂选择性较好，且溶剂的选择性系数随萃取相中偏[3] 欧阳钢锋.黄钟奇,康北笙.偏三甲苯或均三甲苯+异三甲苯质量分数的增加而减小，溶解度s随萃取相丙醇体系的等压汽液平衡[J].中山大学学报(自然科学版) ,2002 ,41(1): 107-109.中偏三甲苯质量分数的增加而增加。(3)用液-液分层曲线和体系物性(折光率、相[4] 赵仁殿 金彰礼陶志华,等.芳烃工学[M].北京:化学中国煤化工对密度)相结合分析平衡数据,由共轭点组成作图拟[5]C N M H G庚烧:环丁解、环丁合法分别可得出不同配比的溶剂与偏三甲苯-正辛.可-止庚烧水三兀体系液液平衡数据的测定与热力学烷四元体系溶液的褶点组成。关联[J].化工学报.1985,(4):494-505.(4)结合溶剂的选择性系数和溶解度,得出环[6] 化学工程手册编辑委员会.化学工程手册,第十四篇丁砜与N_甲酰吗啉质量比为3:1的溶剂在萃取相(萃取与浸取)[M].北京:化学I业出版社, 1985.