头孢克肟的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(7)●487●头孢克肟的合成陈亮'，任红阳'，李啸风，马向红'(1.浙江普洛得邦制药有限公司，浙江东阳322118; 2. 浙江大学化学系，浙江杭州310027)摘要:用7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸和(Z)-2-(2-氨基噻唑4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯在三乙胺催化下经酰化、水解反应，“-锅法"制得头孢克肟，收率约92%.关键词:头孢克肟: 抗生素;合成中图分类号: R978.1*1文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2011)07-0487-02Synthesis of CefiximeCHEN Liang', REN Hongyang', LI Xiaofeng', MA Xianghong'(1. Zhejiang Aplatospo Pharmaceutical Co., Ltd, Dongyang 322118; 2. Dept. ofChemistry, Zhejiang University, Hangzhou 310027)ABSTRACT: Cefixime was synthesized by one .pot method from 7-amino-3-vinyl-3 -cephem-4 carboxylic acidand (S) -2-benzothiazolyl (Z) -2- (2-aminothiazole-4-yl) -2- methoxycartbonyl-methoxyiminothioacetate via acylation andhydrolysis with 92% yield.Key Words: cefixime; antibiotics; synthesis头孢克肟(cefixime， 1)， 化学名为(6R,7R) -7-于工业化生产。[(2Z) -(2-氨基噻唑4基)[(羧基甲氧基)亚氨基]-本研究参照文献[9]，用7-氨基-3-乙烯基-3-乙酰胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双头孢烯4-羧酸(2)和(Z)-2-(2-氨基噻唑4基)-2-环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是日本藤泽药品工业甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸(S) -2-苯并噻唑酯株式会社研制开发的第三代头孢类抗生素，1987 年(MICA活性酯，3) 在三乙胺催化下经酰化、水解首次在日本上市“”，我国于1994年开始进口1原反应制得1,并进行了工艺优化，省略了酰化液萃料及制剂。本品临床效果显著，疗效确切且不良反取过滤、萃取液脱色过滤工序，同时在结晶工序应小，用药量呈上升趋势(2。中加入正丁醇作为结晶溶剂。改进后的新工艺有1的合成路线较多(3-8,但存在以下不足:①以下优点:①“一锅法”合成1,避免了离心分苯并噻唑叔丁基活性酯市场上不易采购，价格昂离1甲酯、1粗品等中间体及其千燥工序，工艺设贵;②采用大量甲酸、硫酸或高氯酸等强酸进行水计合理，路线明显缩短，降低了劳动强度和污水解，对生产设备腐蚀性大，反应条件苛刻，水解液排放量，较符合安全环保要求;设备投资少，生颜色深，需要以1硫酸盐、高氯酸盐、叔辛基铵盐产成本降低，产品竞争力得到较大提升。②2和3或1甲酯等中间体形式进行析晶提纯，再经溶解、的生产技术已较成熟，价格较低,有利于节约成本。脱色、调酸等工序得到1.③工艺路线长,操作繁琐，③在产品溶液中加入适量正丁醇作为结晶溶剂,.三废污染大，产品质量不稳定，总收率偏低，不利以盐酸调节pH，可有效控制结晶过程，改善结晶状态，保证产品纯度和颜色，且易于过滤、洗涤，收稿日期: 2011-03-10便于大生产中国煤化工色好，纯度高,作者简介:陈亮(1973-), 男，工程师，从事抗生素的合成研究.Tel: 013967997205质量稳定性MHCNMHG[9]: 71.3%).E-mail: 13967997205@139.com1的合成路线见图1.●488●中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(7)HN .sHIN-Et;NzCH2 +COOHH2N-H H。HNHHVCH2NaOHHN一. 3H2OHCICOOH . (CH)NC0OCH, .1图1 1的合成路线实验部分Shimadzu VP-ODS柱(4.6 mmx150 mm);流动相头孢克肟(1)四丁基氢氧化铵溶液(取10%四丁基氢氧化铵溶液在100 L洁净搪瓷反应釜中加入THF (22.5 L)、10 ml,加水690 ml,用1.5 mol/L磷酸调至pH 7.0)-水(25 L)和亚硫酸氢钠(50g, 0.48 mol),冷却乙腈(70 : 30); 检测波长254 nm;柱温40 C],至5~ 10 C,搅拌下加入2(购自浙江普洛化学有最大单一杂质为0.18%，总杂质为0.70%，炽灼限公司，2 kg, 8.84 mol)和3(购自浙江普洛化学残渣为0.2%，水分为10.6%。符合中国药典2010有限公司，4.2kg，10.28 mol)。搅拌下于1 h内滴年版二部1的质量标准。HR-MS (m/z) : 454.048 7加三乙胺(0.9 kg, 8.9 mol)-THF(2.5 L)的混合液。[M*]; 'H NMR(600 MHz, Methanol-d) 8: 3.62(d,保温反应约4h,取样中控至2≤0.5%。搅拌下加J=17.4 Hz, 1H, SCH2), 3.78(d, J=17.4 Hz, 1H, SCH2),入乙酸乙酯(20L)，继续搅拌10 min,静置分层。4.76(s, 2H, 0CH), 5.20(d, J=4.8 Hz, 1H, 6-CH),分取水层，有机层中加入水(24L)，搅拌10 min5.31(d,J=11.4Hz, 1H,乙烯基氢), 5.56(d, J=后静置分层。合并水层，转移到另- - 100 L洁净搪18.0 Hz, 1H,乙烯基氢), 5.87(d, J=4.8 Hz, 1H,瓷反应釜中，加入乙酸乙酯(30L),冷却至0 C.7-CH), 6.96(s, 1H,噻唑3-H), 7.13(q, J=28.8 Hz,搅拌下加入氢氧化钠(1.08kg，27 mol)水(6L)溶1H,乙烯基氢); 'C NMR (600 MHz, Methanol-液,0~ 15 C搅拌15 min。加入18%盐酸(约2.4L)d)8: 24.9 (2-C), 59.1 (6-C), 60.4(7-C), 71.9(-0CH2),调至pH4.5~5.5。静置分层,水层转至另一100L 113.1(噻唑 3-C), 117.7( 乙烯基2-C), 126.8(4-C),搪瓷反应釜内，15~20 °C搅拌下加入活性炭127.7(3-C), 133.4( 乙烯基1-C), 141.2(噻唑4-C),(0.4 kg)和EDTA(20 g)，保温搅拌脱色15 min.150.1(噻唑2-C), 164.2(C=N=O), 165.3 (CONH),过滤，活性炭用水(26L)洗涤。滤液和洗液合165.6(β-内酰胺-C=0), 171.6 (3-COOH), 174.0并，20~ 25 C搅拌下加入正丁醇(30 L),升温至(10-COOH); IR(KBr)v(cm ): 3304 (NH, NH2),28~ 30 C.搅拌下滴加18%盐酸(约4.2 L)调至3 300~ 2 500(羧基-OH), 2 932(CH2), 1 769pH 2.0~2.5，加入少量1晶种。继续搅拌1 h,冷(β-内酰胺-C=0), 1666(羧基-C=0), 1634(噻唑却至-5~0 C搅拌3 h.过滤，滤饼用冷水(9 Lx环亚胺C=N), 1 537(C=C),1 082, 1 040(C-N);多3)洗涤，抽干，于40~45 C减压干燥至水分约晶X-射线衍射图的特征衍射谱线(20, +0.1"): 5.8, 7.5,9.0%~ 12.0%，得白色至淡黄色结晶状粉末18.9, 15.1, 15.4. 17.6. 19.6. 20.6. 21.1, 21.5, 22.2, 22.7,(4.13kg, 92.0%), mp218~225 C [文献[3):23.1, 23.4中国煤化工, 27.4, 28.5, 30.0。220 C ( 分解)]。含量97.8% [HPLC法:色谱柱TYHCNMH G(下转第500页)●500.中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(7)Med Chem, 1977, 20(1): 146-149.methoxybenzocyclohepten-5-one []. J Chem Soc, Perkin[13] da Silva JF, Walters M, Al-Damluji s, et al. MolecularTrans 1, 1979, 103-107.features of the prazosin molecule required for activation[1S] El-Azzouny AA, Maklad YA, Bartsch H. Synthesis andof Transport-P [J]. Bioorg Med Chem, 2008, 16(15):pharmacological evaluation of fenamate analogues:7254- 7263.1,3,4-0xadiazol-2- ones and 1,3,4 oxadiazole-2-thiones [J].[14] Carpenter PD, Peesapati V, Proctor GR. Synthesis ofSci Pharm, 2003, 71 (4): 331-356.structural analogues of 6,7,8,-tetrabydro-3-hydroxy-2-(上接第488页)参考文献:制方法:中国, 101220040 [P]. 2008-07-16. (CA 2008, 149:[1]张明发， 沈雅琴.常用口服头孢菌素的药动学及临床应用246321)评价[J].抗感染药学, 2010, 7(2): 78-83.[6] 周永健,孟 红,赵平，等.一种头孢克肟的制备方法:中[2] 李燕.我院2007 ~ 2009年抗菌药物应用分析[J].中国国, 1696134 [P]. 2005-11-16. (CA 2006, 145: 230462)药物应用与监测, 2010, 7(6): 350-353.[7] 潘行远 .一种头孢克肟的合成方法:中国, 101016305 [P].[3] 胡艾希,袁帅,宋又群，等.头孢克肟的合成[J].中国医2007-08-15. (CA 2007, 147: 343853)药工业杂志, 2004, 35(1):3-4.[8] 程先波, 胡立篷,刘美玲,等.头孢克肟合成方法研究[J].[4] Decristoforo M, Ludescher J, Sturm H, et al. Process for山西化工, 2009, 29(6): 24-26.purification of cefixime, a cephalosporin derivative: WO，[9] Parthasaradhi Reddy B, Rathnakar RK, Raji RR, et al. An1999051607 [P]. 1999-10-14. (CA 1999, 131: 286328)improved process for the preparation of cefixime: wO,[5] 朱晓茂,余安国,林国华,等.一种头孢克肟的制备及精2006103686 [P]. 2006-10-05. (CA 2006, 145: 397272)辽宁本源制药有限公司诚征原料药和医药中间体技术合作项目一、公司介绍辽宁本源制药有限公司座落于辽宁本溪国家级医药经济技术开发区，总投资7 800万元，占地面积25 000平方米。公司具有先进的原料药生产装备和检验设备，可进行高压氢化、硝化、无水无氧、手性催化合成等多种单元反应。为了在五年内把辽宁本源制药有限公司打造成国内知名的原料药生产企业，现在全国范围内诚征除激素、青霉素类、头孢类、抗癌药物以外的化学原料药和医药中间体大生产技术。二、技术要求1、具有自主知识产权的药物或中间体从小试优化工艺到中放、大生产方面的技术合作。2、在国内具有明显生产成本优势的药物或中间体形成大生产方面的技术合作。3、合成原料药新工艺、新技术、新设备、新材料方面的技术合作。三、合作方式技术转让、技术入股、销售分成皆可。有意合作者，请将技术简介发送至yanwgl @sohu.com Vx02172416rm;联系电话: .中国煤化工010-63787706、本溪的电话: 0414-5627527; 联系人:颜先生、李tYHCNMHG