氨基吡啶的合成研究

折江大学学报(工学版)第40卷第7期ul2006 '2006年7月Journal of Zhejiang University( Engineering Science)Ju. 2006氨基吡啶的合成研究李晓娟,戴立言,陈英奇(浙江大学材料与化学工程学院，浙江杭州310027)摘要:研究了重要的有机中间体氨基吡啶的合成工艺.分别以2- .3- 、4氰基吡啶为起始原料,以水和丙酮为混合溶剂，在稀贼(NaOH)溶液中,以过氧化氢为催化剂,水解得到相应的甲酰胺基吡啶，然后用新制备的次溴酸钠进行霍夫曼降解反应,制得相应的2-3-.4氨基吡啶.以4氨基毗啶的合成为例,对两步反应的反应条件进行了优化,得出适宜的条件为:氰基水解反应中,氢氧化钠溶液最佳质量分数为1.0 % ;霍夫曼降解反应中,氢氧化钠溶液最佳质量分数为12.5 %.反应适宜温度为75 C.关键词:氨基吡啶;2_氨基吡啶;3-氨基吡啶;4~氨基吡啶;合成中图分类号: TQ253.2文献标识码: A文章编号: 1008 - 973X(2006)07 - 1272 -04Study on synthesis of aminopyridineLI Xiao-juan, DAI Li-yan, CHEN Ying-qi(College of Materials and Chemical Engineering , Zhejiang University, Hangzhou 310027, China)Abstract: A general synthetic route of aminopyridines which are useful organic intermediates was investiga-ted. The target compounds were synthesized starting from corresponding cyanopyridines, via incompletehydrolysis in the presence of hydrogen peroxide using mixture of acetone water and dilute base as solvent,and Hoffman degradation reaction with freshly made NaBrO. The feasible conditions of the above syntheticprocess were discussed taking the preparation of 4-aminopyridine as example. The optimum concentration ofsodium hydroxide solution in the transformation of cyanopyridine to pyridinecarboxamide was 1.0 %. And theHoffman degradation would be eficiently carried out at 75 C in 12. 5 % sodium hydroxide solution.Key words: aminopyridine; 2-aminopyridine; 3-aminopyridine; 4-aminopyridine; synthesis氨基吡啶类化合物(2- .3-.4-氨基吡啶)是含氨备较繁杂,且仅用于4-氨基吡啶的制备.本文以方的具有杂环结构的物质([-2] ,其合成方法主要有:1)法4)为3种氨基吡啶制备的通用路线,并参考文献吡啶与氨基钠进行氨化反应[3] ,此反应条件苛刻,反[1,7]对氰基水解步骤作出改进,以水和与水互溶的应试剂难得,且副产物较多,收率不高;2)由卤代吡有机介质为混合溶剂,在碱性条件下加人过氧化氢啶在钯炭[1]或铜盐[2]等催化剂的作用下进行氨解反催化氰基水解.整个合成路线操作简便,反应条件温应,此类方法或是催化剂成本高,或是卤代吡啶不易和收率高.合成步骤如图1所示..获得,且设备要求严格,实际操作困难,不适于工业应用;3)吡啶经双氧水氧化、发烟硝酸硝化成硝基氧1实验部分化吡啶,再进行还原反应得到氨基吡啶[56]此制备过程周期长、污染重、成本高;4)以氰基吡啶为原料经1.1 化学试剂过催化水解、霍夫曼降解得到氨基吡啶[6],此法原料氰基吡啶(上虞三和医药化工有限公司);氢氧廉价易得,收率较高,但原文献中金属盐催化剂的制中国煤化工验化工厂);液溴收稿日期: 2005 -06 - 25.浙江大学学报(工学版)网址: www. joqYHCNMHG作者简介:李晓娟(1981-).女.浙江嘉兴人,硕士生.主要从事药物中间体有机合成的研究.通讯联系人:戴立盲,男,副教授. E-maildailiyan@cnsce. zju. edu. cn第7期李晓娟,等:氨基吡啶的合成研究1273(上虞三和医药化工有限公司);丙酮(分析纯,上海应0.5 h,再升温至60 C反应2 h,停止反应.反应液.三鹰化学试剂有限公司);乙醇(分析纯，杭州长征冷却,用30 mL乙酸乙酯萃取两次,有机相用30化工厂);过氧化氢,质量分数为27. 5% (杭州临安.mL水洗两次,干燥,浓缩得红色液体,减压蒸馏得金龙化工化工有限公司);乙酸乙酯(分析纯，上海白色固体9.1 g,质量收率88. 1%,熔点60~61 C试剂总厂);二氯甲烷(分析纯，上海三鹰化学试剂有(文献[10]中熔点:58~60 C).限公司);苯(分析纯，上海三鹰化学试剂有限公'H-NMR(CDCl)8:4.625 (br, 2H, NH2)，司);甲苯(分析纯，上海三鹰化学试剂有限公司);石6. 459~6.600 (m, 2H,吡啶环H), 7. 375 (m,油醚(分析纯,杭州高晶精细化工有限公司);亚硫酸1H,吡啶环H)，8.044 (m, 1H,吡啶环H).氢钠(化学纯,浙江省永嘉县化工试剂厂).1.3.53~氨基吡啶(2b)的合成 将 6.3 mL Br21.2 分析仪器(0. 12 mol)于0 C以下滴加到107.5 mL NaOH溶AVANCE DMX500型核磁共振仪(三甲基氯液(12.0%)中,配制得到NaBrO溶液.在另一反应.硅烷为内标);X4显微熔仪(温度计未校正). .瓶中加入13.4 g 3-甲酰胺基吡啶(1b)(0.11 mol)1.3 典型实验和64.4 mL NaOH溶液(12. 0%),降温至- 5~1.3.1 2-甲酰胺 基吡啶(1a)的合成‘20.8 g(0. 20 "C,将上述新制NaBrO溶液滴加至其中,滴毕撤mol) 2-氰基吡啶投人140 mL NaOH水溶液去冰盐浴,室温反应0.5 h后升温到70~75 C,继(1.0%)和70 mL丙酮的混合溶剂中,搅拌下在15续反应2 h,降至室温,以二氯甲烷为萃取剂,连续min内滴加58.4 mL H2O2(27. 5%),升温至50 C，萃取20 h,浓缩至干,得红色固体粗产品8.8g,收继续搅拌2.5 h,停止反应,加100 mL丙酮,置于冰率85.2%,熔点60~61 C,用苯/石油醚、活性炭及箱冷冻,抽滤,烘干后得到白色固体2-甲酰胺基吡亚硫酸氢钠精制可得淡黄色晶体(文献[10]中熔点:啶23.4 g,质量收率95.9 %,熔点102 C(文献[8]60~61 'C).中熔点:102 C)1 H-NMR(CDCl;)8:3.873 (br, 2H, NH2),1.3.2 3-甲酰胺基吡啶(1b)的合成 140 mL丙酮6. 958~7.028 (m, 2H,吡啶环H), 7. 988~8.079中溶解41.6 g(0. 40 mol) 3-氰基吡啶,搅拌下加人.(m, 2H,吡啶环H).280 mL NaOH水溶液(1.0%)，滴加116.8 mL 1.3.6 4~氨基吡啶(2c)的合成 于0 C以下将6.3H2O2(27. 5%),加热至50 C反应2.5 h,反应完毕，mL Br2(0. 12 mol)滴加到107.5 mL NaOH溶液将反应混合物浓缩至干,再加入200 mL丙酮,冷冻(12. 0%)中,得到的NaBrO溶液于同样的温度下，过夜,减压抽滤,烘干滤饼,得到白色粉末状固体3-滴加到盛有13.4 g 4-甲酰胺基吡啶(1c) (0. 11甲酰胺基吡啶45. 8g,质量收率93.9% ,熔点为128mol)和64.4 mL NaOH溶液(12.0%)的另- -反应~131 C(文献[9]中熔点:128~131 C).器中,滴加完后先在室温下反应0.5 h,再将油浴升1.3.3 4-甲酰胺基吡啶(1c)的合成 将20.8 g温到70~75 C,反应2 h后冷却反应液,以二氯甲(0.2 mol)4-氰基吡啶溶于70 mL丙酮和140 mL烷为萃取剂,连续萃取20 h,减压浓缩至干,得到黄NaOH(1.0%)的混合溶液中,搅拌下滴加58. 4 mL色固体5. 83 g,质量收率56. 5%.熔点157~ 160H2O2(27. 5%),油浴加热至50 C,恒温反应2.5h° C,用甲 苯/石油醚、活性炭精制可得白色晶体(文献后,减压蒸馏浓缩溶液,加人100 mL丙酮,冷却过[10]中熔点:158~159 C).夜,抽滤,烘干,得到23.5 g白色固体,加60 mL乙H-NMR ( DMSO-d;) 8: 6. 028 (br, 2H,醇将粗品煮沸回流,趁热滤去酸副产物,将滤液浓缩NH2),6.467(m,2H,吡啶环H),7.978(m,至干,得4-甲酰胺基吡啶21.6g,质量收率88.5%，2H, 吡啶环H)熔点156~158 C(文献[6]中熔点:155~157 C).1.3.42-氨基吡啶 (2a)的合成反应瓶中投入2结果与讨论107. 5 mL NaOH溶液(12.0%),冰盐浴降温至0~5 C,搅拌下滴加6.3 mL Br2(0. 12 mol),制得以4-氨基吡啶的合成为例,对两步反应中的氢NaBrO.在另- .反应瓶中加入13.4 g2-甲酰胺基吡氧化中国煤化工P反应温度进行了啶(1a)(0.11mol)和64.4mLNaOH溶液考HCNMHG(12.0%),在5~0C将新制的NaBrO溶液缓慢滴2.1度对收率的影响加到此反应瓶中,滴加完毕，撤去冰盐浴,于室温反表1中4-氰基吡啶的投料量为20.8 g(0.21274浙江大学学报(工学版)第40卷mol),反应温度50 C,质量分数为27. 5%的H2O22.3氰基水解副反 应后处理58.4mL(0.52mol).由表1可以看出,氰基吡啶水对于4-氰基吡啶水解反应,4-吡啶甲酰胺继续解在过氧化氢用量相同的情况下,当氢氧化钠水溶水解而得的异烟酸是主要的副产品.根据它在沸醇液质量分数为1. 0%时,产物收率较高.如碱液浓度中与酰胺吡啶溶解性的较大差异"1 ,将粗品投入至太低,反应进行不完全;浓度过高,易导致酰胺产物继适量乙醇煮沸回流,趁热滤去大部分异烟酸，以此使续水解成酸,使收率下降.粗品纯度达到98. 8%(HPLC),有利于下一步反应表1w(NaOH)对4甲酰胺基吡啶质收率的影响收率的提高.Tab.1 Effect of concentration of sodium hydroxide on yield2.4霍夫曼 降解反应后处理of 4-pyridinecarboxamide霍夫曼降解反应后,将反应液用二氣甲烷连续w(NaOH) /%η/%萃取,避免传统方法中使用大量乙醚[11或苯[12]进行80. 3单次萃取,不仅降低操作难度,减少溶剂污染,而且1.088. 5有利于溶剂回收.1.569.42.2霍夫曼降解反 应中反应温度、氢氧化钠溶液3结论质量分数对收率的影响本实验采用先以w(NaOH)=12.0%的溶液自(1)研究了以氰基吡啶为原料,以水和与水互制次溴酸钠溶液，再将新制次溴酸钠溶液滴加到碱溶的有机介质丙酮为混合溶剂，在稀碱(NaOH)溶液(NaOH)中进行霍夫曼降解反应,主要考察反应液中,以过氧化氢为催化剂,水解得到相应的甲酰胺温度和碱液(NaOH)质量分数对产品收率的影响，基吡啶,然后经过霍夫曼降解反应,制得相应2-、3-.并用薄层层析跟踪检测反应程度,获得了比较适宜.4-氨基吡啶的通用合成路线..的反应条件,结果见表2和3.由表2可见4-甲酰胺基吡啶投料量为13.4 gH.O,NaBrONaOH- CONH,-NH,(0.11 mol) ,霍夫曼降解反应在75 C时反应收率最佳.温度过低会降低反应速度,延长反应时间,而且反应不完全;温度过高虽然反应速度加快，反应时间(2)以4氨基吡啶为例对反应条件进行了优缩短,但有杂质随之生成,降低了收率.化,得到较为合适的条件:氰基水解反应,氢氧化钠由表3可见4-甲酰胺基吡啶投料量为13.4 g溶液最佳的质量分数为1%;同时使用过氧化氢水(0.11mol),氢氧化钠溶液质量分数对霍夫曼降解溶液取代了制备繁琐的金属盐催化剂,有效地避免反应的收率影响很大,在反应温度为75 C时最适宜了氰基完全水解成酸的副反应,收率高于88. 0%;的质量分数是12. 5%.霍夫曼降解反应,氢氧化钠溶液最佳的质量分数为12. 5% ,适宜温度为75 C ,收率在56. 0%以上.表2反应温度对 4氨基吡啶质f隆收率的影响Tab.2 Eft of reaction temperature on yield of 4-pyridi-参考文献(References) :amine[1]戴立言,王晓钟,陈英奇.制备2-氨基吡啶及其烷基衍生8/C_t/h物的方法:中国,1539822A[P].2004.5040.3DAI Li-yan, WANG Xiao zhong, CHEN Ying-qi. 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Preparation of 4-aminopyridine and its derivatives: .2- pyridoin, 1- pheny)-2 ( 2- pyridy) -1, 2-ethenediol, andCN,1311185A [P]. 2000.下期论文摘要预登基于流体体积的两栖车辆阻力并行数值计算李玉良,潘双夏(浙江大学机械与能源工程学院，浙江杭州310027)摘要:为了在概念设计阶段评价两栖车辆的水上性能,研究了采用流体体积函数(VOF)多流模型对两栖车辆进行模拟计算的可行性,提出了使网格单元体积变化均匀的混合网格划分方法,比较了并行计算环境下的不同网格分割方法,给出了计算结果收敛的评价指标,并分别采用稳态静网格、瞬态静网格和瞬态动网格三种模型对轮式两栖车辆的阻力进行了计算,结果表明,模拟和试验的误差可控制在10%内,在当前技术条件下瞬态静网格模拟方法是比较可靠的两栖车辆阻力计算方法.关键词:两栖车辆;流体体积函数;阻力;并行中圈分类号: TP301.6文献标识码: A文章编号: 1008- 973X(2006)08 -01 -05Volume of fluid model based parallel numericalcomputation of resistance for amphibious vehiclesLI Yu-liang, PAN Shuang xia(College of Mechanical and Energy Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China)Abstract: To evaluate the performance of amphibious vehicles during the conceptual design phase, volumeof fluid (VOF) multiphase model was taken to simulate the amphibious vehicle running on the water. Ahybrid meshing method that lessened the grid cell volume gradient was proposed and mesh cell partitionmethods for parallel computing were compared. The computation convergence evaluation rules were given,and the steady-state static grid, the transient static grid, the transient dynamic grid calculations were takento compute the running resistance for roller vehicles. The.中国煤化工red with those ofexperiments，and showed that the error was within 10%，imulation methodwas the most reliable one for computing the resistance ofYHCNMH GKey words: amphibious vehicle; volume of fluid; resistance; parallel