肌酸的合成

西北大学学报(自然科学版)2009年10月,第39卷第5期,0ct.,2009,Vol.39,No.5pJourmal of Northwest University ( Natural Science Edition)JNWU肌酸的合成曾振芳',孙晓红' ,刘源发",陈邦",谢 斌',白燕'(1.西北大学化工学院/化学研究所;2.西北大学化学与材料科学学院,陕西西安710069)摘要:目的研究肌酸的合成工艺条件。 方法尿素和硫酸二甲酯反应生成0- 甲基异脲硫酸盐，0-甲基异脲硫酸盐再和肌氨酸钠反应生成肌酸。结果反应温度为 40C,反应时间为2 h时,肌酸收率为59.87%。结论此工艺反应条件温和， 操作安全,简便。关键词:肌酸;尿素;硫酸二甲酯;0-甲基异脲硫酸盐;合成中图分类号:0621.3文献标识码:A .文章编号1000-274 X (2009 )05-0793-03肌酸,又名N-甲基胍基乙酸,肌肉素,肌氨基国内也有关于肌酸合成的报道,主要有以下几条工酸,是人体固有的一种生理活性物质。人体内的肌艺路线:文献[9]提到氨基氰与氯乙酸,甲胺反应得酸主要由肾脏产生,肝与胰也能产生少量肌酸。肌到一水肌酸;文献10]报道以硫脲和硫酸二甲酯为原酸是人体重要的营养补充剂之一,它对促进蛋白质料生成S-甲基异硫脲硫酸盐,S-甲基异硫脲硫酸的合成,增加体内能量物质的储备促进人体肌肉体盐再和肌氨酸、肌氨酸钠或肌氨酸钾反应的到肌酸;积的增大,以及缓解疲劳等具有重要作用”。肌酸文献川中,s -甲基异硫脲硫酸盐直接和肌氨酸、肌在人体内有两种存在形式:一为磷酸肌酸,约占总量氨酸钠或肌氨酸钾反应的到肌酸。的60%~65%;二为游离肌酸,约占总量的35%~本文以尿素和硫酸二甲酯为原料反应生成0-40%[2]。鱼、肉等食品仅含有少量肌酸,所以光靠甲基异脲硫酸盐,0-甲基异脲硫酸盐再和肌氨酸饮食很难摄取人体所需的肌酸量。因此,近年来人钠反应生成一水肌酸。该反应产生的副产物毒性工合成的肌酸很受欢迎。人工合成的肌酸常以一水小,污染少;而且尿素价格便宜,来源丰富,有助于降肌酸形式存在。低肌酸的生产成本,本实验旨在研究此反应的条件,目前，国内外对该产品的生产及应用都予以足并对其反应机理进行探讨,为肌酸的合成提供参考。够的重视,报道文献也较多,国外文献提到合成肌酸的路线主要有以下几种:文献[3-4]报道氨基氰与肌1实验部分氨酸钠或肌氨酸钾反应得到一水肌酸。ThomasGreindl, Guinter Scherr等人对以石灰氮为原料制备1.1肌酸合成反应式肌酸的工艺做了大量的研究工作,并报道了3种不肌酸合成反应式见图1。同的工艺路线[5-7] :石灰氮与肌氨酸钠水溶液反应1.2主要 原料及规格直接生成肌酸;石灰氮与用干燥的氯化氢气体饱和硫酸二甲酯、尿素、肌氨酸钠、硫酸、氢氧化钠、了的甲醇溶液反应得到0-甲基异脲盐酸盐,0-盐酸均为工业品。甲基异脲盐酸盐再和肌氨酸反应得到肌酸;石灰氮1.3实验步骤和盐酸水溶液在通人空气的条件下生成氯代甲脒氯1.3.1操作方法化物,然后和肌氨酸钠反应得到肌酸。文献[8] 提到1)0-甲基异脲硫酸盐的合成尿素和硫酸二甲酯反应得到0-甲基异脲硫酸甲.半漏斗及冷凝器的酯,不用进一步纯化,再和肌氨酸钠反应得到肌酸。500 I中国煤化工素及6 mL 50%fYRCNMHG收稨日期2008-12-23基金项目:陕西省自然科学基金资助项目(2001H11) ;西北大学科研启动基金资助项目作者简介:曾振芳,女,广西武鸣县人,从事有机合成研究。一794-西北大学学报(自然科学版)第39卷H2SO, ,加热至40C ,搅拌下3 h内滴加3 mol硫酸后,在70C左右搅拌2 h,冷却后得到561.8 g的0二甲酯,加料期间,温度控制在70C以内,加料完毕-甲基异脲硫酸盐,该物质为无色可流动油状物。qOCHH2N- C-Nib + HgCO- S-OCH3+ H20一十| E_C-NiI, .hsO,+ CHOHNQCHaN=C_N， .H2SO4+ CHNHCH2CON+ NaOH➢NB-C N-CH2COOH + NasSO.+ CHsOH+ H2OCH3图1化合物肌酸的合成反应式Fig. 1 The Bynthetic roule of the creatine2)肌酸的合成分析(%质量分数),C.H，N,O,实测值(理论值):在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及冷凝器的C, 32.18 (32.21); H, 7.415 (7.43); N, 28.14500 mL四口烧瓶中加61.7 g的36%肌氨酸钠水溶(28. 17)。IR(KBr),vm (cm~'):3 413,3 342(N-液,用30%的HCl调pH至11.0左右,然后在20C .H) ,3097(0-H),2 785(C-H),1 700(C=0)，下2h内滴加50.0g的0-甲基异脲硫酸盐,滴加1 617(C= N),1110(C- -N)。过程中用25%的NaOH溶液调节pH保持在11.0左右,滴加完毕后,在40C下继续搅拌2 h,然后在02结果与讨论~5C下将此混合物冷却2h,滤出形成的无色结晶。用2x15 mL冰水洗涤滤饼,得到一水肌酸粗品。2.1探讨反应机理3)精制从尿素与硫酸二甲酯反应生成0-甲基异脲硫将粗品放到烧杯中,加入粗品量的7~8倍水，酸盐,0-甲基异脲硫酸盐再和肌氨酸钠反应生成加热至全部溶解,将液体在室温下缓慢冷却,结晶，肌酸的反应式上来看,反应可能是经过以下几个步滤出晶体,在50C以下烘干即可得到一水肌酸成.骤完成,见图2。品,含量经高效液相色谱仪分析为99. 02%。元素2.1.1合成肌酸的反应机理 见图 2。)HHN-C-NH2二HN=c-NHQHQCH3HN=C-NHH300- -S-OCH3 -十HN=c- -NI2.HO-S- OCH3HN=C- -NHz HO- -S- - OCH3+ HSO4--| HN=C-NH. HSO4+ CHjHSO2CHgHSO4 + H2O一CH2OH + H2SO4QCHgHN=C-NH, |HSO+CHNHCOONa +NaOH-十Nth-c--N-CH2COOH + NazSO, + CHgOH + H2OCH,图2化合物肌酸的合成反应机理Fig.2 The reaction mechanism of creatine2.2反应 条件的确定比);由于肌酸在水中等电点是11.0, 故应调节pH从机理可以看出,尿素与硫酸二甲酯的投料比使其值保持在11. 0左右,使其在水中的溶解度达最应该是1: 1(物质的量比) ,但是由于尿素的价格比小以减少损失。因为0-甲基异脲硫酸盐的合成是硫酸二甲酯便宜,所以适当增加尿素的投料量,会有甲基化反应，反应比较稳定,所以笔者重点考察0-利于提高反应的收率,从而有利于降低整个工艺的甲基异脲硫酸盐和肌氨酸钠反应生成肌酸的反应温成本,故在合成0 -甲基异脲硫酸盐时,使(尿素):度和中国煤化工(硫酸二甲酯)的投料比为1.1: 1(摩尔比);由于肌2.2. 1|YHCNMHGpH保持在11.0氨酸钠的价格是所有原料中最贵的,故也应该适当左右,反应时间为2 h的条件下,考察了反应温度对减少肌氨酸钠的投料量,在整个反应中,尿素:硫酸肌酸收率的影响,结果见表1。二甲酯:肌氨酸钠的投料比为 1.4: 1.3: 1(摩尔第5期曾振芳等:肌酸的合成一795一表1反应温 度对肌酸收率的影响全,简便。Tab.1The influence of reaction temperature to参考文献:the yield of creatine反应温度/C 234050[1] 宫克城.补充肌酸对运动能力提高的探讨[].科技信肌酸收率%_ 47. 3550.19 59. 8755. 70息,2008 ,21(20) :156-157.由表1可知，反应温度应选用40C为宜。温度[2] 王虎,张玉兰论肌酸与运动[J].西安工程科技学院学报2005 ,19(3) :390-392.较低时,可能反应进行得比较缓慢,不完全;温度偏[3] WEISS s, KROMMER H. Process for the preparation of a高时,可能生成的肌酸容易分解,造成收率下降。creatine or creatine monohydrate:US,5719319[ P].1998-2.2.2合成肌酸的反应时间 在 pH保持在11.002-17.左右,反应温度为40C的条件下,考察了反应时间[4] KESSEI K,SCHERR G, KLUGE M,et al. Process for the对肌酸收率的影响,结果见表2。preparation of creatine or creatine monohydrate: US,表2反应时间对收率 的影响6759553[P]. 2004-07-06.Tab.2 The influence of reaction time to the yield [5] GREINDL T,SCHERR C ,SCHNEIDER R,et al. Prepara-of creatineion of substituted guanidine derivatives: US, 6147258反应时间/h 12[P].000-11-14.[6] GREINDL T,SCHERR C ,SCHNEIDER R ,et al. Prepara-肌酸收率% 55. 7059.8755.1750. 05tion of subetituted guanidine dervatives: Us, 5969182由表2可知,反应时间应选用2 h为宜。反应[P]. 199.10-19.时间不宜过长，2 h时反应就应结束。[7] CREINDL T,SCHERR G,SCHNEIDER R,et al. Prepara-tion of substituted guanidine derivatives: US, 59945823结论[P]. 199-11-30.8] GREINDL T, SCHERR C , SCHNEIDER R, et al. Prepara-本文用尿素和硫酸二甲酯反应得到0-甲基异tion of substituted guanidine derivatives: US, 6093848脲硫酸盐,不用进-步纯化即可在pH为11.0左右[P]. 2007-25.的条件下与肌氨酸钠反应得到一水肌酸。与以氨基[9] 李森.高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺: CN,1240207A[ P].2001-05.氰为原料的工艺相比,该工艺操作安全,简便,不但[10]姚方,徐天有,许文松.肌酸合成新工艺[J].化学反应保障了工人的安全,还减少了对环境的危害;与以石工程与工艺,2003, 19(2) :150-154.灰氮为原料的工艺相比,该工艺产生的副产物少,避[11] AN Li-hua, ZHENG Yu-wen, ZHANG Guo-ji. Process for免了提纯和后处理比较困难的缺点;与以S-甲基Producing creatine or creatine-monohydrate: US , 6326513异硫脲或S-甲基异硫脲硫酸盐为原料的工艺相[P]. 2001-1204.比，该工艺以尿素为原料,成本比较低。以尿素、硫(编辑陈镱文)酸二甲酯、肌氨酸钠为原料制备一水肌酸的工艺操作原料价格便宜,来源丰富,反应条件温和,操作安Preparation of creatineZENG Zhen-fang' , SUN Xiao-hong' , LIU Yuan-fa2 ,CHEN Bang2 ,XIE Bin', BAI Yan'(1. College of Chemical Engineering, Chemical Research Institute of Northwest University; 2. College of Chemistry & Materials Sei-ence, Norhwet University , Xi'an 710069 ,China)Abstract: Aim To study the process for synthesis of creatine. Methods O-methylisourea sulfate was synthesizedby using urea and dimethyl sulfate as starting materials. then, creatine was synthesized by 0-methylisourea sulfatereact with sarcosine sodium salt. Results The yield of creatin，FThis new method has中国煤化工many advantages , such as moderate reaction, easy and safe operKey words:creatine; urea; dimethyl sulfate ;O-methylisourea s1FYHCNMHG