环亮氨酸的合成

2009年第17卷合成化学Vol.17, 2009第2期, 255 ~256Chinese Joumal of Synthetic ChemistryNo.2, 255 ~256●研究简报.环亮氨酸的合成高仁孝'2,何永梁”,沈宁(1.西安瑞联近代电子材料有限公司,陕西安710065; 2.西安建筑科技大学理学院,陕西西安710055)摘要:以甘氨酸为起始原料,经酯化、酰胺化、脱水、成环及水解5步反应后,过阳离子交换柱合成了环亮氨酸，总收率52% ,其结构经' H NMR和IR确证。关键词:甘氨酸;环亮氨酸;成环;合成中图分类号: 0623. 736文献标识码: A文章编号: 10-511200202552Synthesis of CycloleucineGAO Ren-xiao'2，HE Yong-liang'，SHEN Nin'(1. Xi' an Ruilian Modem Electronic Materials Co. Id, Xi' an 710065, China;2. School of science , Xi' an University of Architecure & Technology, Xi' an 710055, China)Abstract: Cycloleucine in total yield of 52% was synthesized from glycine by a five step reacton ofesterification, amidation, dehydration , cyclization and hydrolysis, and then treated with cationic ion-exchange resin. The structure was confirmed by 'H NMR and IR.Keywords: glycine; cycloleucine; cyclization; synthesis环亮氨酸(1),化学名为1-氨基-1-环戍基甲NH2 EOH NH.HCloHH酸。文献"方法以环戊酮为起始原料,与氰化钾和碳酸铵反应制得乙内酰脲5~螺环戊烷,然后在CO2H SOcl2 CO2EtEy,NCO2Et碱性条件下水解制得1。该方法虽然步骤短,但2用到了剧毒的氰化钾,对环境危害及大,而且对操POCl,/EB,N *N≈C~L Brr -Br/NaHVN=C~作人员的人身安全存也在巨大威胁。CH2ChDMSO/EqO本文改进文献[2.3]方法,以甘氨酸(2)为起始5原料,经酯化酰胺化、脱水、Perkin脂环合成及水1. HCVEIOH; 2. NaOH slutio;NH2解反应后,过阳离子交换柱合成了1(Scheme 1),3. 00 x7 eationic ion exchange resinXCO,H总收率52% ,其结构经'H NMR和IR确证。进行1Scheme 1酯化反应时,以SOCI代替氯化氢气体,将两相反应变为单相反应,缩短了反应时间,提高了酯化1实验部分率。采用国产的001 x7强酸型阳离子交换树脂代替了价格昂贵的Dowex-50树脂,且可重复利1.1 仪器与试剂用,降低了成本。该方法避免了使用有剧毒的氰津岛DSC-60型熔点仪(温度计未校正);化钾,且原料易得,副产物少,易纯化。BukerAv-300型核磁共振仪(D20作溶剂,TMS中国煤化工收稿日期: 2008-0906.C.HCNMHG作者简介:高仁孝(1958- ) ,男,汉族,辽宁金州人,教授,主要从事物理化子的时元。通讯联系人:何水梁, E mail: beyongiang0403@ 163. com合成化学Vol. 17, 2009为内标) ;Bruker Tensor-27型红外光谱仪( KBr压在单口瓶中加入32%氯化氢乙醇溶液8 ml,片) ;Asynt ADS-HP1型平行反应仪。搅拌下于-10 C缓慢滴加61. 67 g( 10 mmol)的2(纯度98% )和1,4-二溴丁烷(纯度98%),无水乙醇(2 mL)溶液,滴毕,于室温反应24 h。工业品;其氽所用试剂均为分析纯。氯化亚砜用蒸除溶剂，残余物加1 mol ●L'NaOH溶液10前重新蒸馏;001 x7强酸型阳离子交换树脂(HmL,于室温反应1h。加入2 mol.L" '盐酸5 mL,型)处理为NH型(用10% NH,Cl浸泡)。蒸除溶剂,残余物用纯净水溶解,过阳离子交换柱(洗脱剂:氨水,纯净水)收集氨基酸部分(1%茚三1.2 合成酮溶液为显色剂)。蒸除溶剂,残氽物用99.7%乙(1)甘氨酸乙酯盐酸盐(3)的合成在反应瓶中加入无水乙醇116. 5 mL,冷却至醇重结晶得白色固体1 1. 15 g,收率89.1%, m. p.-8C左右,氮气保护,搅拌下缓慢滴加SOCl,320 C(320 C ~322 C叫); 'H NMR 8: 1.83~71.4 g(600 mmol),滴毕,加入2 37.5 g(5001.90(m, 6H, CH2), 2.21 ~2.24(m, 2H, NH2);mmol) ,缓慢加热至回流,反应4 h。冷却至室温IRv: 3419, 3044, 2971, 1 667, 1 582, 1 530,1 396 cm-'。(有白色固体析出) ,过滤,滤饼用无水乙醇重结晶得白色晶体3 65.6 g,收率94.1%, m. p.147.52结果与讨论C(145 C~147 C川)。(2) N-_甲酰基甘氨酸乙酯(4)的合成成环反应是整个合成的关键步骤。为此应用在装有干燥管的三口烧瓶中加人327.9 g平行反应筛选了成环反应中适宜的二甲亚砜用(200 mmol)和甲酸乙酯100 mL,搅拌下在回流状量。反应条件: 55 mmol, 1 ,4-二溴丁烷5 mmol,态缓慢滴加三乙胺24.2 g( 240 mmol) ,滴毕,反应60% NaH 10 mmol,无水乙醚20 mL,室温反应120h。冷却至室温,过滤,滤液浓缩后减压蒸馏得h;回流反应30 min。由表1可见,DMSO用量为5澄清油状液体424.9 g,收率95.1%, b.p. 108mL时,5收率较高,这是因为加人DMSO可以增C/45 Pa。加碳负离子的溶解度,使得反应顺利进行。(3)异腈乙酸乙酯(5)的合成表1 DMSO 用量对成环反应的影响"在三口烧瓶中加入4 13.1 g( 100 mmol),三Table 1Effect of DMSO amount on cyclizaion乙胺30.3 g(300 mmol),二氯甲烷110 mL,通入DMSO/mL1.065.00氮气,搅拌下于0 C~ -2 C滴加三氯氧磷,反应5收率/%40.871.51 h后逐滴加入碳酸钠溶液(无水碳酸钠15.9 g溶于76 mL水中) ,滴毕,再反应30 min。倒入适'反应条件: 55 mmol, 1,4-二澳丁烷5 mmol, 60%量水中,分液,水相用二氯甲烷(3 x 80 mL)萃取,NaH 10 mmol ,无水乙醚20 mL,室温反应1 h;回流反应30 min.合并有机相,用无水硫酸镁干燥,浓缩后减压蒸馏得红棕色油状液体5 10.5 g,收率92.9%, b. p.参考文献78 C/525 Pa。(4) 1异腈基-1.环戍基甲酸乙酯(6)的合成[1] 李能刚,王超志,刘炳朋,等 2-正T基1,3.二氨杂螺[4,4]壬1絺- 4.酮的合成[J].中国新药杂志，在装有干燥管的三口烧瓶中加入55.65 g2002 ,11(6) :479 -480.(50 mmol), 1,4-二溴丁烷10.8 g(50 mmol),二[2Lin Shi-lin, Liu Jing-yuan, Wang Jian-mei. The eyn-甲基亚砜50 mL和无水乙醚200 mL ,搅拌下于20thesis of cyeclie amino acids[J]. Chinese Chemical Let-C左右分批缓慢加人60% NaH( 100 mmol)溶液，ters ,2003 ,14(9) :883 -884.加毕,反应1 h后升温至回流,再反应30 min。冷[3] Dougas K, Kondreddiar R, Ronald w. A fcile po却至室温,倒入水中,分液,水相用无水乙醚(3x .cedure for the preparation of aliceclic a- amino acids80 mL)萃取,合并有机相,用水洗涤,无水硫酸镁中国煤化工。干燥,浓缩后减压蒸馏得淡黄色油状液体65.86 [4]盐的生产方法g,收率70.2%, b.p. 64 C/120 PaoTYHCNMHG(5) 1的合成