Neopentylbenzene的合成工艺研究

第34卷第3期戴文等:Neopentylbenzene的合成工艺研究275化学试剂,2012 ,34(3) ,275 ~276;282Neopentylbenzene的合成工艺研究戴文,包雪飞,苏专专,黄栗,陈国良‘(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳10016)摘要:分别采用苯甲醇和氯苄为起始原料合成化合物Neopentylbenzene ,并探讨了两条反应路线的条件、收率及工业生产的可行性,从而确定了以苯甲醇为起始原料的合成路线是一- 条较佳工业合成工艺路线,其总收率为30. 1%。关键词:Neopentylbenzene;合成;工艺中图分类号:0625. 1文献标识码:A文章编号:0258-3283(2012)03 -0275-02Neopentylbenzene是一种重要 中间体,可用于1.2以苯甲醇为起始原料的合成方法制备治疗阿尔茨海默病的β-分泌酶抑制剂和高1.2.1叔丁基氯(1)的合成血脂症治疗药物CL-277082113),也可用于新型有于250 mL分液漏斗中,加入9.5 mL叔丁醇机感光材料的合成'4。目前国内未见其合成报和25 mL浓盐酸。先勿塞住漏斗,轻轻摇晃道,因此，我们对Neopentylbenzene 的合成工艺做1 min,然后将漏斗塞紧,翻转后用力摇晃3 min,静止分层后，分出有机相,依次加人30 mL水,30了些探索。作者通过综合相关文献[5-9] ,并结合原料的.mL5%碳酸氢钠溶液,30mL水洗涤,产物用无水供应情况,设计了两条合成路线如下所示,通过实氯化钙干燥,抽滤,常压蒸馏,收集46~48 C馏验,对两条路线进行了比较,并综合考虑了原料成分,得产品6.8 g,收率91.03%。本、反应所需条件和收率等方面的因素,最后确定1.2.2 叔丁基氯化镁(2)的合成于100 mL干燥三颈瓶中,加入1.92 g(0. 08以氯苄为原料的合成路线(路线2)是一条较为经mol)镁屑、2粒碘粒,升温至200 C ,搅拌20 min,济且有工业化意义的工艺路线。冷却至室温,加人15 mL无水乙醚。在滴液漏斗k0H辣HC. ka MkMB\al中加人7.44 g(0.08 mol)叔丁基氯,40 mL无水y ~0H CHOL.O os.cn,火*aCK乙醚溶液,先滴加2mL无水乙醚溶液后,升温至回流,20 min后反应被引发,停止加热,然后缓慢合成路线1滴加剩余溶液,使反应液保持微沸状态,滴毕,升The synthetic route 1温至回流,直至镁屑基本消失,停止反应,无需经k0H_ 坡HCL. ka分离纯化直接用于下一步反应。1.2.3 甲磺酸苄酯(3)的合成~Mg-Cl kaCaCL_OK于100 mL三颈瓶中,加入4.0 g(0. 037 mol)苯甲醇、4.7 g(0.041 mol) 甲磺酰氯、40 mL二氯合成路线2甲烷。缓慢滴加5.6 g(0. 055 mol)三乙胺,滴毕、The synthetic route 2搅拌反应2h。反应液依次用饱和氯化铵水溶液40 mL洗涤,二氯甲烷萃取(40 mLx3),合并有机1实验部分相,无水硫酸镁干燥、抽滤、减压蒸去溶剂,得淡黄1.1主要仪器与试剂ARX-300核礅共振仪(瑞士Bruker 公司);色油状物4.4 g,收率63.9%。DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器(河南巩义英峪予华仪器厂) ;D-971型无级调速机械搅拌收稿日中国煤化工器(郑州长城科工贸易有限公司)。THF、乙醚需经无水处理后使用,其他试剂均作者简YHCN MH G硕土,研究方向为药物合为市售分析或化学纯,可直接使用。通讯作者:陈国良,-mail:guoliang222@ gmail. com。276化学试剂2012年3月1. 2.4 Neopentylbenzene(4) 的合成2.2试剂及原料于100mL三颈瓶中,加入40mL无水THF、两条路线所用的原料均有充足的市场供应,6.84 g(0. 03 mol) CuI、3.72 g(0. 02 mol) 甲磺酸但路线1所用的试剂和原料的种类较多,如三乙苄酯(3),氩气保护下，降温至-80 C以下,缓慢胺,CuI、镁屑、叔丁醇等的用量较大,另外路线1滴1.2.2步的反应液，滴毕搅拌1 h后，升温至20中原料的化学结构中骨架和官能团的利用率没有C,反应24 h。加入饱和氯化铵水溶液100 mL,路线2高,这些都使得路线1的成本增加,经济效正己烷萃取(50mLx5),合并有机层,无水硫酸益下降。镁干燥,抽滤,减压蒸去溶剂,减压蒸馏收集72~ 2.3 合成步骤及总收率74 C/1.3 kPa馏分,得无色芳香液体1.8 g,收率路线1中4步反应的总反应时间比路线2中60. 81%。'HMR (CDCl, 300 MHz, TMS为内3步反应总反应时间长,延长了生产周期,并且两标),8:7.27-7.2(,2H,J=6.75 Hz,7.71Hz);条路线总收率,路线 1(13.8%)比路线27. 20~7.28(d,1H,J=6.96 Hz);7.12-7.10(d，(30. 1% )低很多,因此,路线1生产成本较高。2H,J=6. 84 Hz);2. 48(s,2H) ;0.89(s,9H)。2.4三废处理路线1中反应后所产生的甲磺酸对水体和大1.3以氯苄 为起始原料的合成方法1.3.1卞基氯化镁(5)的合成气可造成污染,虽然易于处理,但路线2没有此类于250 mL三颈瓶中,放人3.12 g(0. 13 mol)物质产生,因此路线2更优越。镁屑、1粒碘粒。在滴液漏斗中加人16.5 g(0. 13mol)氯卞,40 mL无水乙醚溶液,先滴加4 mL无水乙醚溶液,30 C微热10 min,镁条表面有气泡综上所述,在以上两条合成路线中,路线2具产生,并出现轻微浑浊,碘的颜色消失，停止加热,有生产成本低、反应条件温和、污染少等优点,因缓慢滴人剩余溶液,使反应液保持微沸状态,滴此,以氯苄为起始原料,经格氏反应制得化合物毕、升温至回流,直至镁屑基本消失,停止反应,未Neopentylbenzene 是- -条较好的工业化路线。经分离纯化直接用于下一步反应。参考文献:1.3.2 Neopentylbenzene(4)的合 成[1]DE VRIES V G,SCHAFFER s A,LaGRISE E,et al.于100 mL三颈瓶中，加人0.20 g(0.001 5Potential antiatherosclerotic agents. 5. and acyl-CoA :cho-mol)CuCl2 9.25 g(0.1 mol)叔丁基氯、30 mL甲lesterol o-acyltransferase inhibitor with hypocholester-苯,然后缓慢滴加1. 3.1步反应液,滴完后室温搅olemic activity[J].J. Med. Chem. , 1986 ,29(7):1131-拌2h。加入80 mL饱和氯化铵水溶液,正已烷萃! 133.取(50 mLx5),合并有机层,无水硫酸镁干燥、抽[2] MASAHARU H, MAKI s, KOHICHIRO F,et al. Acyl-coenzyme a: cholesterol acyltransferase-2 ( ACAT-2) is滤、减压蒸去溶剂,得淡黄色液体,减压蒸馏,收集responsible for elevated intestinal ACAT activity in dia-72~74 C馏分,得无色芳香液体5.8 g,收率betic rats [ J]. Arerlosclerosis , Thrombosis , and Vascular39. 2%。Biology. ,2004 ,24(9):1 689-1 695.[3]JOHN V , MAILLARD M, BROCLEY L,et al. Methods oftreatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease2结果与讨论inhibitors:W0,2 005 087 714[P]. 2005-09 -03.2.1反应条件及设备 要求[4]KNOWLES D,LIN Chun, PETER B,et al. Blue phospho-首先路线1中叔丁基氯化镁(2)的合成反应rescent imidazoPhenan-Thridine materials: wo, 2008中要求有相对较高的温度,最后一步要求超低温156 879[P]. 2008-03-07.反应,对反应设备要求较高,不适宜工业化生产; [S]EVERSON D A,SHERSTHAR R,WEIX D J. Nickel.ca.其次路线1中用到的甲磺酰氯具有强腐触性,对alyzed reductive cros8-coupling of arylhalides with alkyIhalides[ J]. J. Am. Chem. Soc. ,2010 ,132(3) :920-921.设备提出更高的要求,且甲磺酰氯对粘膜、上呼吸[6] STARC中国煤化工，WOZNIAK R,et道、眼和皮肤有强烈的刺激性,对人体有毒,因此，al. DitG and structure[J].此步反应还要求更好的劳动保护,这些都不利于Organo:TYHCINMHG2463.提高经济效益。(下转第282页)282化学试剂2012年3月.高,为89.2%。戊酯的研究[J].华东地质学院学报, 1999 ,22(2):186-189.3结论[6]刘霞,陈志玲,张琳.邻苯二甲酸二异辛酯合成新工艺[J].北京石油化工学院学报,2004 ,12(1):8-11.本文通过对4,5-环氧环已烷-1,2-二甲酸二[7]夏明珠,雷武,王风云.钛酸四丁酯催化合成邻苯二甲丁酯的酯化和环氧化过程主要影响因素进行研究酸双十八酯[J].精细化工,2008 ,25(1) :87-89.和工艺优化,得到最终产品,并经'HNMR和IR对[8]吴蕙君,陈良,黄晓玲.1,2,3 ,6-四氢化邻苯二甲酸酐结构进行确证,总收率为84. 8%。异构化反应研究[J].华东师范大学学报:自然科学版,1992,(4) :82-85.参考文献:[1] KRAUSKOPF L C. How about alternatives to phthalateSynthesis of di (2-butyl)-4, 5-epoxycyclohexane-1 , 2-di-plasticizers? [J]. Journal of Vinyl & Aditive Technolo-carboxylate LI Hong-liang, LI Cuo-hua* , LI Xiao-un, WUgy ,2003 ,9(4) :159-171.Ning-ning, YANG Yue-xia ( School of Chemical Engineering[2]PHILLIPS B, STARCHER P s. 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The standard value of concentra-[6]CNAS-CL06:2006化学分析中不确定度的评估指南tion is5 mg/ mL. The reference material passed the homoge-[S]. 2006-07-01.neity inspection, stability examination and intercomparisontest between it and CBW ( E) 130101. The relative expandedDevelopment of reference material of benzene in tolueneuncertainty of the concentration standard value is 3% (k =ZHANG Su-min' ,ZHANG Yi, DAI Yan ,HE Qiu ( National In-2). The validity period is 24 m.stitutef Measurement and Testing Technology , ChengduKey words: benzene; toluene ; certified reference material;610021 ,China) , Huaxue Shiji ,2012 ,34(3) ,229 ~ 231 ;282standard value ;uncertainty(上接第276页)Study on the synthesis process of Neopentylbenzene DAI[7] KAZEMIAF F, MASSAHB R A,JAVAHERIANC M. Che-Wen , BAO Xue-fei, SU Zhuan. zhuan, HUANG Li, CHEN Guo-moselective and acalable preparation of alkyl tosylates un-liang' ( School of Pharmaceutical Engineering, Shenyangder aolvent-free conditions[ J]. Tertrahedron. , 2007，63Pharmaceutical University , Shenyang 110016，China) , Huaxue(9):5 083-5 087.Shiji ,2012 ,34(3) ,275 ~ 276;282[8]SIBI P M, RUTHERORD D, SHARMA R.A new elecro-Abstract: Benzyl alcohol and Benzyl chloride were used re-philic alaninol synthon. a general route to oxazolidinonesspectively as the raw materials to synthesize the Neopentyl-of D or (R)-2-amino alcohols from L-serine[J]. J.benzene. The reaction conditions, yields and feasibility ofChem. Soc. Perkin Trans. 1. ,1994 ,13(1):1 675-1 678.commercial scale production of each route were discussed and[9]CIOVANNA M A, MALVESTITI I, BIEBER L W,et al.Reductive coupling reaction of benzyl, al and alkyl hal-an optimal中国煤化工termined with theides in aqueous medium promoted by zinc[J]. J. Braz.product yie:MYHCNMHGChem. Soc. ,2003 ,14(3) :429 434.Key words : Neopentylbenzene ;synthesis ; process