三氯生的合成

三氯生的合成芦金荣周庆江莫莉蓉(中国药科大学有机化学教研室江苏南京 2000 )摘要:目的合成三氯生 并进行工艺改进。方法以对二氯苯和2 A4-二氯苯酚为原料制得2 A 4三氯-2=硝基:二苯醚再经还原、重氮化和水解制得三氯生。结果经四步 反应制得三氯生反应总收率45.83%。产物结构经红外光谱、核磁共振谱及质谱确证。结论原料易得 工艺简单适合工业化生产。关键词三氯生重氮化反应;威廉姆逊反应桑德迈尔反应合成中图分类号:R914. 5.文献标识码:A文章编号:1007-7693( 2003 )06-0491-02Synthesis of triclosanLU Jjin-rong ,ZHOU Qing jang ,MO Li-rong( The Department 0f Organic Chemisry , China parmaceuical Uniersity ,Nanjing210009 ,China )ABSTRACT :OBJECTIVETo synthesize triclosan and optimize the process. METHODTriclosan was synthesized by diazotizing2 4 A-trichloro-2-amino diphenylether and boiling the diazonium compound with H2O.2 A A-trichloro-2-amino diphenylether was ob-tained by condensation of 25-dichloro-1-nitrobenzene with 2 4-dichlorophenolate followed by the reduction of the 2 4 4-trichloro-2=nitro-diphenylether. RESULTS Triclosan was synthesized in four steps with the overall yield of 45.83% . The chemical structure ofsynthetic products were confirmed by IR I HNMR ,MS. CONCLUSION The synthetic route is simple the initiative materials are easyto be obtained and this procedure is suitable for industrial manufacture.KEY WORDS riclosan ;diazo -reaction ;W iliamnson reaction Sandmeyer reaction synthesis三氯生( triclosan,1 ) ,化学名2 4 A:三氯-2'羟基二苯得操作简单适合于工业化生产。醚对革兰阳性菌及大部分阴性菌均有作用对真菌也有一在合成化合物4时我们采用将2与3在熔融状态下直定效果可用于手及创口消毒手术、注射和静脉穿刺前皮肤接反应的方法方便地得到了产物4。我们发现无论采用钠消毒，也可用于牙周炎及牙龈炎的预防和治疗及痤疮的治疗盐或钾盐反应均可完成,两者收率相当。但由于钠盐熔点等1。高于钾盐故用钠盐与2发生亲核取代反应时应将3逐步，C加入到熔融的2中反应方可顺利完成,否则,反应温度升高,收率下降。CI一0--CI在将硝基物( 4 )还原为胺时由于胺易氧化且熔点较低,因此我们将产物胺转变成硫酸盐( 5 )直接用于下一步反应。HOGeigy-2I以3 A4-二氯硝基苯为原料与4-氯-2-甲氧基苯酚由于胺及铵盐( 5 )在酸性水溶液中溶解度不佳难以在钠经Willianson 反应制得2 ,4=二氯4-硝基-2:甲氧基二苯水中完成重氮化反应。我们参照文献4] ,以乙醇为溶剂亚醚还原硝基后再经重氮化,Sandmeyer反应 得2 A 4=三氯-硝酸酯为重氮化试剂进行重氮化反应得到较理想的结果。2-甲氧基二苯醚脱甲基得产物三氯生。本法步骤较长原重氮盐( 6 )的水解在较高温度( 160~ 170C )下进行结果除得到产物三氯生外还得到少量的白色针状结晶。我们料4-氯-2-甲氧基苯酚难以直接购得。另有文献]报道以4-氯-2-异丙基苯酚为原料在碱性分析认为该结晶状副产物为1 3 6-三氯二苯并呋喃( 7)5] ,条件下与2 A二氯溴苯反应制得异丙基取代的二苯醚氧这是由于重氮盐在反应条件下脱N,形成自由基,自由基再化制得的二苯醚,得到过氧化物( - -CMe2 00H )再经酸化水与另一苯环发生反应结果形成了稳定的二苯并呋喃衍生物解得产物1。本法虽收率较高(文献3]三步总收率60%左结构。右) ,但原料需通过另外途径制备难以直接购得,另外由于中国煤化工产生过氧化物对反应设备亦有一定要求。三校正;IR谱用Nicolet im-pact 4MH.CNMHG;HNMIR谱用BRUKER我们以对二氯苯为原料硝化后制得2 5-二氯硝基苯(2)再与2 4-二氯苯酚盐(3 )反应得2 4 4'-三氯-2=硝基二DRX-500核磁共振仪测定,TMS内标; MS用Finnigan FTMS-苯醚4)还原后再经重氮化,水解得产物1，以2 5-二氯硝2000型质谱仪测定。基苯计总收率45.83%。与上述文献方法相比本法原料易.1 2 5-二氯硝基苯( 2)中国现代应南药季察惩2003年12月第20卷第6期Chin JMAP 2003 December ,Vol. 20 No.6， 491.CI、Ch-CC1-CI +MO-Cl一>-CINO22Cl、C\、CH(CH2)4ONOH3*1)凹cI--ciCI一0--ci2) H2SO4C2HgOHNH2 :H2SO4N'= N HSO4出抽滤得白色重氮盐6。将6缓慢加入到96% H,SO.( 200mL )中加热至160 ~o170C反应40min,冷却,分液,有机层加入1mol/L NaOH( 200mL )抽滤固体用环己烷重结晶得白色针状结晶( 6. 07g) ,mpl53 ~ 155C ,为副产物7。IR( KBr )u( cm -1 ) :3089 ,65% HNO,( 20mL )搅拌下加入98% H2SO,( 20mL)控.1574 ,1467 ,1426 ,1387 ,1202 ,1090 852 809 ;MS( m/z)273. 6.制反应温度在50 ~ 60°C分批加入对二氯苯( 20g 0. 136mol)，( M+H)。加完后搅拌20min将反应液倒入冰水( 200mL)中搅拌静滤液加入1mol/LHCI调节pH至3冷却抽滤得棕色置抽滤烘干，得淡黄绿色固体2( 25. 0g 97% ) ,mp :54 ~固体乙醚溶解固体水洗无水MgSO2干燥回收乙醚石油56C(文献[°]mp 56C )。醚重结晶得白色针状结晶( 20. 5g 66. 1% ) mp55 ~ 58"C(文2 2 A 4三氯-2^-硝基二 苯醚4)献'mp 54~57.3C)。IR( KBr)I( cm-' ) 3388 ,1626 ,1472 ,反应瓶内加入K0H( 7. 3g ,0. 13mol )及2 ,4-二氯苯酚1184 ;MS( m/z ):289. 9( M* ),291. 0( M + H );'H-NMR(21g 0. 13mol ) ,加热至熔融加入2( 25g ,0. 13mol )升温至( CDC3 )8 5.65( s 1H ,0H )6.67~7.50( m 6H Ar-H )。.160 ~ 170C反应2h冷却至室温,加入1N-NaOH( 50mL)搅参考文献拌至出现棕色固体抽滤,干燥95%乙醇重结晶,得淡黄色片状结晶(35.0g,84.5%),mp:84~86C。IR(KBr)u.[1]孙蕾冯希平刘艳珍等.硫酸锌对口腔主要致龋菌生长的( cm-1 ):3089 ,1529 ,1471 ,1344 ,1259 ,816 ,806 ;' H-NMR影响[ J].实用口腔医学杂志2000 3 ) :196.( CDCI, )8 6.75 ~7.82( m 6H Ar-H)。[2] J. R. Geigy A. -G. Preparation of halogenated 2-hydroxydiphenyle-32 A 4:三氯-2°-氨基二苯醚硫酸盐( 5)thers[ P ] Neth, 6 401 526. 1964-08-24( CA1965; 63 :p11431b).反应瓶内加入水( 40mL )冰醋酸( 2mL ) ,铁粉( 20g ρ.[3] Ihara Chenical Industry Co. ,Ld. Substituted phenolC[ P ] Jap357mol)加热回流10min,冷却至室温,加入4(20g,0.Kokai Tokkyo Koho, 59 726. 1981-05-23 ( CA1981 ; 95063mol)回流40min冷却加入乙醚(40mL)抽滤滤液分132473c ).液水层用乙醚10mL x2 )提取,合并有机层加入3NH2SO4[4] 王保仁有机合成反应(下册)[ M]北京:科技出版社,( 25mL)搅拌抽滤干燥得白色固体( 19.8g 84.6% ) ,mp :1985 2708.135 ~ 138C。IR( KBr )v( cm-' ):3388 ,1626 ,1488 ,1471 ,[5] 刑其毅徐瑞秋周政等.基础有机化学(第二版X M]北1263 ,184 ,1068 885 849 .京高等教育出版社,1994 740.[6] David R. Lide. CRC Handbook of Chemistry and Physics. 74th e-4三氯生( 1)ditior[ M ] CRC Press 1993-1994 3-82.95%乙醇( 200mL) 5( 40. 0g ρ.107mol )置反应瓶中冷[7 ]SusanBudavari. The Merck Index. voll3. edl3[ M ] Merck re-却至5C以下,搅拌下滴加亚硝酸正戊酯(14.3mL,0.11search laboratories division of Merck &Co. ,Inc : Merck &Ccmol)继续搅拌反应0.5h加入乙醚(200mL)静置至固体析中国煤化工收稿日期2002-11-05MYHCNMHG， 492.:2003 December ,Vol.20 No.6中国现代应用药学杂志2003年12月第20卷第6期