Tivozanib的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(6)化学药物与合成技术Tivozanib的合成王京'2,王亚楼'*,覃语燕'(1.中国药科大学药学院，江苏南京210009: 2. 遵义医学院药学院，贵州遵义563003)摘要: 3,4-二甲氧基苯胺(2)与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯经取代、环合、水解、脱羧及氯代反应制得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(6);或以2.米氏酸和原甲酸三甲酯为原料，经取代、环合、氯代反应制得6.6与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(7)进行醚化反应后，再与3- 氨基-5-甲基异嗯唑进行成脲反应制得抗肿瘤药tivozanib,总收率约35%~ 37% (以2计)。关键词: tivozanib; VEGFR 抑制剂;抗肿瘤药:合成中图分类号: R979.1*9文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013)06-0541-04Synthesis of TivozanibWaNG Jing'", WANG Yaloul*, QIN Yuyan'(1. School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009; 2. School of Pharmacy, Zunyi Medical College, Zumyi 563003)ABSTRACT: 4-Chloro -6,7-dimethoxyquinoline(6) was synthesized from 3,4-dimethoxyaniline(2) andethoxymethylenemalonic acid diethyl ester by substitution, cyclization, hydrolysis, decarboxylation and chlorination.In another route, 6 was synthesized ftom 2, Meldrum's acid and trimethyl orthoformate by substitution, cyclizationand chlorination. Then 6 was etherizied with 4-amino 3- chlorophenol hydrochloride (7) and coupled with 3-amino-5-methylisoxazole by ureapoiesis to yield the antitumor drug tivozanib with an overall yield of 35% ~ 37% (based oncompound 2).Key Words: tivozanib; VEGFR inhibitor; antitumor drug; synthesisTivozanib(1)，化学名为N-[2-氯-4-[(6,7-二1的合成可由4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(6)在甲氧基4-喹啉基)氧]苯基]-N-(5-甲基-3-异嚦氢化钠或叔丁醇钾存在下和4-氨基-3-氯苯酚盐酸唑基)脲，是由日本Kyowa Hakko Kirin公司原研盐(7)反应制得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲的新型口服有效的喹啉脲类血管生成抑制剂。本品氧基喹啉(8)。 8与三光气在三乙胺作用下经异氰系特异性血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)蛋酸活化，随后与3-氨基-5-甲基异唔唑(9)反应制白酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR-1、VEGFR-2和得1;或先用9和氯甲酸苯酯在吡啶催化下反应制VEGFR-3均具良好的抑制活性(1-3]，现已在美国进得3-苯氧基甲酰胺基-5-甲基异嚦唑，再和8反应.入肾癌治疗的注册前阶段。得到[46。6的合成可以3,4-二甲氧基苯乙酮与浓硝酸及少量亚硝酸钠反应制得2-硝基苯乙酮衍生.收稿日期: 2012-03-06物，然后用乙酸1甲醇为溶剂，经Pd/C催化氢化制基金项目:江苏省高等学校大学生实践创新训练计划资助项目得邻氨基苯乙酮衍生物，再与甲酸乙酯在甲醇钠作(2012JSSPITP0249)作者简介:王京(1988-), 女，硕士研究生，专业方向:制药工用下环合生成6,7-二甲氧基喹啉-4-酮，最后经三氯氧磷氯代得到(46)。E-mail; wangjing0642320@126 com通信联系人:王亚楼(1957-), 男，副教授，从事药物化学的研本研究对上法进行了工艺优化，尝试两条合成发路线制备6中国煤化工安(2)与乙氧基Tel:; 013851634375i-mail: wang. yalou@tomn.com亚甲基丙二MYHCNMHG水解、脱羧及●542●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(6)氯代反应制得;②以2、米氏酸和原甲酸三甲酯经投料比由1 : 1.54降至1 : 1.1,收率基本与文献亲核取代、环合及氯代反应制得。优点如下:①总相当。制备1时，用N,N-二甲基甲酰胺替代N,N-.收率可达54%~ 57%;②原料价廉易得，后处理二甲基乙酰胺4)作溶剂，收率略有提高;用氯甲简便;③避免使用浓硝酸等强腐蚀性试剂，无需使酸苯酯代替三光气[5.6]，操作更安全。改进后1的用贵金属催化剂及加压设备。制备8时，6与7的总收率为35%~ 37%，1的合成路线见图1。CH, 1)NaOH H,CO~o石蜡油路线2)石蜡油2)HCl(aq)2)POCIqo7m,H,C-0 2路线2HC(OMe);1)石蜡油.H,c-6)-oCH,2) POCI0oClH HyNH. HCI> -CN-c>-CH,H0^,c-O1-BuOKcIcO,Ph, Py图11的合成路线实验部分在50 ml单颈瓶中加入3(2.34 g, 8.45 mmo1) .6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸和10%氢氧化钠溶液(20 ml)，N2 保护下加热回流乙酯(3)反应3 h。冷却至室温，滴加10%盐酸(约19 ml)在25 ml单颈瓶中加入2(购自安耐吉公司，调至 pH5~ 6,产生灰色固体。搅拌0.5 h后静置2 h,纯度98%，1.53 g, 10 mmol)和乙氧基亚甲基丙减压抽滤，滤饼依次用水(10 ml)和氯仿(1 ml)洗二酸二乙酯(购自沃凯公司，纯度97%，2.12 ml,涤，减压干燥，得灰色固体4(1.93g, 92%)，mp10 mmol), N2保护下加热至130 °C搅拌反应2 h。275~ 277 C (文献(8]: 276 C )。ESI-MS (m/z):冷却至室温，减压蒸除乙醇，冷冻析出深灰色固250[M+H]; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d)8: 3.91 (s,体。过滤，加至50 ml两颈瓶中，加入液体石蜡6H), 7.23(s, 3H), 7.54(s, 1H), 8.73(s, 1H), 15.86(s,(20 ml), N2保护下加热至260 °C搅拌反应20 min,1H)。析出土黄色固体。停止加热，反应液冷却至室5- (3,4-二甲氧基苯胺基亚甲基)-2,2-二甲基-温，减压抽滤，滤饼依次用石油醚(20 ml)和氯仿1,3- 二氧六环-4,6-二酮(5)(1 ml)洗涤，减压干燥，得土黄色固体3(2.34 g,在25 ml单颈瓶中加入米氏酸(购自安耐吉公84% ),mp276~ 279C (文献”: 275~279C)。司， 纯度99%，1.15 g，8.00 mmol)和原甲酸三甲ESI-MS (m/z): 278[M+H]; 'H NMR (300 MHz,酯(8.8 ml, 80mmol)， N2 保护下加热回流2 h。冷DMSO-d)8: 1.27(t,J=7.1 Hz, 3H), 3.84(s, 3H)，却至室温， 加入2(0.85 g, 5.56 mmol)，N2 保护下3.87(s, 3H), 4.20(q,J=7.1 Hz, 2H), 7.05(s, 1H)，回流7 h,析出黄色固体。冷却至室温，减压抽滤，7.51(s, 1H), 8.43(d,J-6.6 Hz, 1H), 12.06(d, J=滤饼用甲醇(2 ml)洗涤，减压干燥，得黄绿色固体6.6 Hz, 1H)5(1.41 g, 82.5中国煤化工5SI-MS (m/z):308[M+H]*;HCNMHG21)8: 1.75(s,(46H), 3.90(s, 3H),393 (s, SH), 0./5(s, 1H), 6.82 (m,中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44 (6)1H), 6.90(m, 1H), 8.57(d, J=13.7 Hz, 1H), 11.26 (d,d)8: 3.94(s, 3H), 3.96(s, 3H), 5.42(s, 2H), 6.43 (d,J=13.7 Hz, 1H)。J=5.22 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.76 Hz, 1H), 7.01 (dd,4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(6)J=2.58、8.76 Hz, 1H), 7.21 (d,J=2.52 Hz, 1H), 7.37(s,路线1:将4(1.93 g, 7.75 mmol)和液体石蜡1H), 7.49(s, 1H), 8.46(d, J=5.22 Hz, 1H)。(20m1)加至50ml两颈瓶中，于N2保护下加热至Tivozanib(1)260 C反应3h,产生大量气体,并析出灰白色固体。在25 ml两颈瓶中加入9(0.38 g，3.85 mmol)、冷却至室温，减压抽滤,滤饼用石油醚(20 ml)洗涤，N,N-二甲基甲酰胺(4 ml)和吡啶(1.24 ml)，搅拌溶减压干燥，所得黄白色固体(1.35 g)无需纯化，直解。冰盐浴下滴加氯甲酸苯酯(0.48 ml, 3.85 mmol)。接进行下步反应。N2保护下升至室温搅拌2h。加入8(0.85 g,路线2:将5(1.41 g, 4.59 mmol)和液体石蜡2.56 mmol)，N2 保护下加热至80 °C搅拌反应5 h。(20 ml)加至50 ml两颈瓶中，于N2保护下加热至冷却至室温，加入甲醇(8.5 ml)和水(8.5 ml)，加260 C反应3h，析出灰色固体。冷却至室温，减压1 mol/L氢氧化钠溶液(2.4 m)调至pH 7,减压抽滤，抽滤，滤饼用石油醚(20 ml)洗涤，减压干燥，所滤饼依次用水(2 mlx3)和丙酮(1 ml)洗涤，减压干得黄白色固体(0.79 g)无需纯化，直接进行下步反燥，得淡橙黄色固体1(1.05g, 90% ), mp 232 ~应。234 C。纯度99.9% [HPLC归一化法:色谱柱在25 ml单颈瓶中加入上述黄白色固体(1.35 g,Shimadzu Ci柱(28 mmx340 mm, 5 μm);流动相6.59 mmol)和三氯氧磷(6.3 ml, 65.9 mmol)，N2A: 0.1%三氟乙酸溶液，B: 0.1% 三氟乙酸乙腈溶保护下加热回流反应1.5h。冷却至室温，滴加液，梯度洗脱(0→20 min: B 40% -→80%);检至冰水混合物(20 ml)中，加10%氢氧化钠溶液测波长254nm;流速1ml/min;柱温35C;进(44 ml)调至pH7,用二氯甲烷(20 m1x3)萃取，样量5 μl]。ESI-MS (m/z2): 455[M+H]*; 'H NMR合并有机层，依次用水(10 mIx3)和饱和氯化钠溶(300 MHz, DMSO-d)8: 2.38(s, 3H), 3.93(s, 3H),液(15 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液3.95 (s, 3H), 6.51 (s, lH), 6.56(d, J=5.16 Hz, 1H)，浓缩，剩余物用甲醇(1 ml)洗涤，干燥得土黄色固7.29 (dd, J=2.37、9.00 Hz, lH), 7.40(s, 1H), 7.49(s,体6(1.20g，82% )，mp 130~ 133 C (文献(9):1H), 7.51(s, 1H), 8.26(d,J=9.03 Hz, 1H), 8.50(d,130~ 131 C )。ESI-MS (mz): 224[M+H]*; 'H NMRJ=5.10 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 10.17(s, 1H)。(300 MHz, DMSO-d})δ: 3.97(s, 3H), 3.95(s, 3H),7.34(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.55(d, J=4.7 Hz, 1H),参考文献:[1] Campas C, Bolos J, Castaner R, et al. Tivozanib []. Drugs8.61 (d,J=4.7 Hz, 1H)。Future, 2009, 34(10) : 793-796.4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(8)2] Eskens F, Jonge M, Bhargava P, et al. Biologic and clinical在25 ml两颈瓶中加入7(0.54 g, 3 mmol)和activity of tivozanib (AV-951, KRN-951), a selectiveN,N-二甲基甲酰胺(3.6 ml)，搅拌溶解。冰浴下加inhibitor of VEGF reptor-, -2, and -3 tyrosine kinases, in入叔丁醇钾(0.78 g，7 mmol), N2保护下室温搅拌a 4-week-on, 2-week off schedule in patients with advanced30 min后加入6(0.60 g, 2.72 mmol)，N2 保护下solid tumors [J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(22): 7156-7163.加热至120 °C反应5 h。冷却至室温，加入水和甲[3] Nosov DA, Esteves B, Lipatov ON, et al. Antumor activityand safety of tivozanib (AV-951) in a phase II randomized醇各4.5 ml,搅拌2 h后减压抽滤，滤饼依次用水discontinuation trial in patients with renal cell carcinoma [J].(2 mIx3)和甲醇(1 ml)洗涤，减压干燥，得灰紫J Clin Oncol, 2012, 30(14): 1678-1685.色固体8(0.65 g, 73%)，mp 225~ 228 C。ESI-4] Matsunag中国煤化工”N2[2-Chloro4-MS (m/z): 331[M+H]*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-[(6,7-dim:TYHCNMH G-N'-(5-methyl-3-●544●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(6)盐酸维那卡兰的合成黄俊，陈国华*，刘晓君(中国药科大学药物化学教研室，江苏南京210009)摘要: (-)-(4R)-羟基L脯氨酸(2) 经脱羧、二碳酸二叔丁酯保护、与溴苄反应及脱Boc保护基得(3R)-苄氧基吡咯烷，然后与顺-1,2-环氧环己烷经开环反应、D- 二对甲基苯甲酰酒石酸拆分、与2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基甲磺酸酯成醚及PdC催化下氢解脱苄，制得维那卡兰，最后成盐酸盐制得盐酸维那卡兰，总收率约12%。关键词:盐酸维那卡兰;抗心律失常药;合成中图分类号: R972*.2文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013)06 0544-04Synthesis of Vernakalant HydrochlorideHUANG Jun, CHEN Guohua*, LIU Xiaojun(Dept. of Medicinal Chemistry: China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)ABSTRACT: Vernakalant hydrochloride was synthesized ftom (-)-(4R) -hydroxy-L-proline by decarboxylation,protection with (Boc) 20, reaction with benzyl bromide and deprotection to give (3R) -benzyloxypyrrolidine, which wassubjected to reaction with cis- 1,2-cyclohexene oxide, chiral resolution, etherification, hydrogenolysis, followed by saltformation with an overall yield of about 12%.Key Words: vernakalant hydrochloride; antiarrhythmic drug; synthesis盐酸维那卡兰(vernakalant hydrochloride, 1) ，基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇盐酸盐，是加拿化学名为(3R)-1-[(1R,2R) -2-[2-(3,4-二甲氧基苯大Cardiome药物公司和美国Astellas公司合作开发的一-种新型抗心律失常药，2010 年9月在欧洲批准收稿日期: 2013-03-18上市，商品名Kynapid。本品是一种选择性作用于作者简介:黄俊(1987-)， 男，硕士研究生，专业方向:药物合心房离子通道的混合性钠/钾通道阻滞剂，在新近.成通信联系人:陈国华(1963-)， 男，副研究员，从事新药研究与开发作心房颤动的急性转复方面的疗效优于胺碘酮，发临床用于治疗心房纤维性颤动(1.2]。Tel: 025-83241246E-mail: cghsys@163.com本研究综合相关文献[39]，以(-)-(4R)- 羟基-isoxazolyl) urea salt in crystalline form: US, 2006052415 [P] .ring-constrained inhibitors of protein-tyrosine kinase p56lck2006 03-09.[J].J Med Chem, 1993, 36(4): 425-432.5] Suzuki R. Structure-activity relationship and antitumor8] Riegel B, Lappin GR, Adelson BH, el al. The synthesisactivities of azolyl quinoline urea derivatives as novel orallyof some 4-quinolinols and 4-chloroquinolines by theactive selective VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors [C].ethoxymethylenemalonic ester method [J]. J Am Chem Soc,Tsukuba: 23rd Medicinal Chemistry Symposium, 2004.1946, 68<(7): 1264-1266.[6] Kubo K, Sakai I, Nagao R, et al. Quinoline deriative having9] Ilovich O, Jacobson O, Aviv Y, et al. Formation of fluorine-18azolyl group and quinazoline derivative: WO, 20088110labeled diaryl ureas-labeled VEGFR 2/PDGFR dual inhibitors[P]. 2002-07-11.as mole;中国煤化nesis [n. Bior7] Terrence R, Lim B, Marquez VE, et al. Bicyclic compounds asMed ChemTYHCNMHG